Humán papillomavírusok szerepe a szájüreg daganatos elváltozásaiban = Human papillomaviruses in oral cancers

Magyarországon a szájüregi rosszindulatú daganatok előfordulása és mortalitása kiemelkedően magas. Célkitűzésünk a humán papillomavírus (HPV) fertőzés szájüregi tumorgenezisben játszott etiológiai szerepének és prognosztikai indikátorként való alkalmazhatóságának vizsgálata volt, emellett vizsgáltuk a p53 tumorszuppresszor gén 72 kodont érintő polimorfizmusának és mutációinak, valamint az 1. genocsoportú torque-tenovírus (g1TTV) prognosztikai szerepét is. Mintáink 65 orális laphámrákos (OSCC), 44 orális leukoplakiában és 119 orális lichen planusban szenvedő betegtől származtak, a kontroll populációt 72 egészséges személy képezte. A HPV prevalenciája a lézió súlyosságával nőtt, szignifikánsan magasabb volt minden betegcsoportban, mint a kontrollban, főképpen magas kockázatú genotípusokat találtunk. Emellett a HPV jelenléte a tumor lokalizációjával illetve kémiai karcinogénekkel (alkohol, dohányzás) együttesen hatva a OSCC rossz pronózisával és a betegek rosszabb túlélésével társult. A g1TTV és a p53 gén polimorfizmusa és mutációi nem befolyásolták az OSCC prognózisát. A projekt adatai alátámasztják a HPV etiológiai szerepét a OSCC kialakulásában, emellett azt mutatják, hogy a prekancerózisok kialakulásában is szerepet játszhat. Igazoltuk, hogy a HPV jelenléte kockázati tényezőként szerepel a rossz prognózisú tumorok kialakulása során, tehát a HPV kimutatása segítséget nyújthat a prognózis megállapításában és az utókezelés tervezésében. | Morbidity and mortality due to oral squamous cell carcinoma (OSCC) is high in Hungary. The aim of the project was to investigate the role of human papillomaviruses (HPVs) in the etiology of OSCC as well as its prognostic value. Besides HPVs we also examined the prognostic significance of genogroup 1 torque-tenovirus (g1TTV) and the mutations and codon 72 polymorphism of p53 tumour suppressor gene. Study population consisted of 65 OSCC, 44 oral leukoplakia and 119 oral lichen planus patients, buccal epithelial cells from 72 healthy individuals were used as a control. Prevalence of HPV increased gradually with the increasing severity of the lesion, it was significantly higher in all patients groups compared to the control. We detected mainly high-risk genotypes. Presence of HPV synergistically with unfavourable tumour localization and chemical carcinogens (alcohol consumption, smoking) led to higher risk of poor prognosis and shorter survival. Presence of g1TTV and p53 gene mutations and polymorphism did not later the prognosis significantly. Our data accord with etiologic role of HPVs in OSCC, and indicate that HPVs may play a role in the development of oral precanceroses as well. We proved that presence of HPV may serve as a risk factor for tumours with poor prognosis, therefore it can be used as a prognostic indicator and may aid in planning adjuvant therapy

Humán papillomavírus fertőzések = Human papillomavirus infections

A survivin kifejeződése fontos lehet a méhnyakrák kialakulásában. A survivin és a HPV (human papillomavírus) közötti kapcsolatot vizsgálva megállapították, hogy a survivin promóter polimorfizmus nem jelent kockázati tényezőt a cervix carcinoma kialakulásában. Megállapították, hogy a HPV 16 E7 fehérjéje gátolja a TGF-?2 promóter transzkripciós aktivitását az E2F1 Rb/E2F komplexből történő felszabadítása révén. A gége laphámsejtes karcinomás betegekben, ha az 1. genocsoportú TTV (human circovírus)-fertőzés HPV fertőzéssel társul, szignifikánsan romlik a betegek tumorprogresszió-mentes túlélése. Az E cadherin ? 160 C/A polimorfizmusának megléte és a HPV jelenléte között nincs összefüggés a cervix carcinomás és a laryngeális carcinoma planocellulare daganatokból származó mintákban. A laryngeális papilloma planocellulare mintákban viszont szignifikánsan nagyobb volt a polimorf A allél frekvenciája, mint a kontroll populációban. Cidofovir terápiára a rekurrens respiratory papillomatosis (RRP) az első kéthetes kezelés alatt jelentősen javult, s a mindig kimutatható HPV-11 genom kópiaszám jelentősen lecsökkent. | Expression of survivin may play an important role in development of cervical carcinoma. Studying the interaction between survivin and HPV (human papillomavirus) it was suggested that promoter polymorphism of survivin gene is not a risk factor in cervical carcinoma. It was suggested that E7 protein of HPV 16 inhibits the transcriptional activity of TGF-?2 promoter by releasing E2F1 from Rb/E2F complex. If TTV (human circovirus) genogroup 1 infection is accompanied by HPV infection in patients with squamous cell carcinoma of the larynx progression free survival of patients are significantly decreased. Correlation between ? 160 C/A polymorphism of E cadherin and presence of HPV in samples originated from cervical cancer and carcinoma planocellulare of larynx was not detected. In case of laryngeal papilloma planocellulare the frequency of polymorph A allel was found significantly higher than in the control population. Owing to the cidofovir therapy recurrent respiratory papillomatosis (RRP) shows remarkable improvement, and the copy number of HPV 11 detected every time decreased considerably

Rosszindulatú szájüregi daganatos megbetegedések epidemiológiai vizsgálata, korszerű kivizsgálása és kezelése Északkelet-Magyarországon = Epidemiology, contemporary diagnostic and treatment of oral cavity cancer in North-East Hungary

A pályázati támogatással végzett retrospektív vizsgálatban 119 orális laphámrákos (OSCC) beteg manifesztációs tüneteit, környezeti kockázati tényezőit, szövettani leletét, humán papillomavírus (HPV) státuszát, kezelését és kórlefolyását tanulmányoztuk. Ezt követően 496 daganatos beteget és 109 orális leukoplákiás (OL) és orális lichen planusban (OLP) szenvedő beteget prospektíven tanulmányoztunk. Észak-Kelet Magyarországon évente 100-150 de novo OSCC és 30-45 rákmegelőző állapotot (OL, OLP) kórismézünk. A retrospektív és a prospektív vizsgálatok adatai szerint fokozódik az előrehaladott tumorok incidenciája, a nők és a fiatal betegek aránya. A HPV-infekció prevalenciája az intralézionális és az extralézionális szövetmintákban szignifikánsan magasabb volt, mint egészséges kontroll nyálkahártya mintákban. A magas rizikójú HPV genom kimutatása valószínűsíti a vírus etiológiai szerepét és felhívja a figyelmet a prevenció fontosságára. Az új diagnosztikus eljárások: 18F-fluorodezoxi-glükóz pozitronemisszós tomográfia, új markerek vizsgálata (p21WAF1/CIP1-, Ki-67-, ciklin D1-, p53-, Rb-, p16INK4A-, EGFR-kifejeződés, tumorinfiltráló mononukleáris sejtek, p53 génpolimorfizmus) hozzájárulnak a pontosabb rizikóbecsléshez, célzott terápiás eljárások bevezetéséhez, a betegek túlélésének és életminőségének javításához. Az epidemiológiai adatok figyelembe vételével új, nemzeti orális higiénés és rákmegelőző program megtervezése és megindítása válik szükségessé. | Manifestation signs, environmental risk faktors, histology, human papillomavirus (HPV) status, treatment and outcome of 119 patients with oral squamous cell cancer (OSCC) were studied retrospectively supported by the grant. Next, 496 OSCC patients and 109 patients with precancerous lesions, oral leukoplakia (OL) and oral lichen planus (OLP) were included in a follow-up study. There are an annual 100-150 de novo OSCC and 30-45 OL and OLP cases in North-East Hungary with an increasing incidence of patients with advanced lesions as well as an increasing frequency of female and young patients. Intra- and extralesional prevalence of HPV exceeded significantly the HPV infection rate of healthy oral mucosa of control persons. The presence of high-risk HPV genome in OSCC OL and OLP suggested an etiological role of the virus in oral tumorigenesis and may underline the importance of prevention. Novel diagnostic approaches, such as: 18F-fluorodeoxy-glucose positronemission tomography, investigation of new markers (p21WAF1/CIP1-, Ki-67-, cyclin D1-, p53-, Rb-, p16INK4A-, EGFR-expression, tumorinfiltrating mononuclear cells, p53 gene polymorphysm) contribute to a more exact risk assessment, to the development of targeted therapeutic modalities, thus to the improvement of survival and quality-of-life of patients. Based on the results of our study, novel nationwide oral hygiene project, including cancer prevention strategy can be planned and should be launched

The prognostic significance of HPV-16 genome status of the lymph nodes, the integration status and p53 genotype in HPV-16 positive cervical cancer: a long term follow up

Objective Prognostic evaluation of HPV-16 genome status of the pelvic lymph nodes, the integration status of HPV-16 and p53 codon 72 polymorphism in cervical cancer. Design Prospective cohort study. Setting Department of Gynaecological Oncology, University of Debrecen, Hungary. Sample Thirty-nine patients with HPV-16 positive cervical cancer. Methods Primary tumour specimens of 39 cervical cancer patients with HPV-16 positive primary tumour were subjected to multiplex polymerase chain reaction using HPV-16 E1/E2, E7 and p53 codon 72 allelespecific primers. Pelvic lymph nodes of the same patients were also tested for the presence of HPV-16 DNA and for its integration status using HPV-16 E7 and E1/E2 ORF specific primers, respectively. Main outcome measures Progression-free survival. Results Metastatic lymph nodes carried HPV-16 DNA more frequently than nodes with no evidence of disease (100.0% vs 35.7%, P ¼ 0.001). Cases with HPV-16 positive nodes had higher recurrence rate than those with HPV-16 negative nodes (42.9% vs 11.1%, P ¼ 0.009). There was no difference between cases with and without histologically proven nodal disease with regard to integration status of HPV-16 DNA in the primary tumour (integrated 90.9% vs 71.4%, episomal 9.1% vs 21.4%, mixed 0% vs 7.1%) and p53 codon 72 polymorphism (Arg/Arg 54.5% vs 67.9%, Pro/Pro 0 vs 7.1%, Arg/Pro 45.5% vs 21.4%). Conclusion Regardless of the presence of nodal metastasis, HPV-16 status of the nodes is a significant predictor of recurrent disease. HPV-16 integration status and p53 codon 72 genotype do not seem to have a bearing on disease outcome in cervical cancer with HPV-16 positive primary

Traumatic Brain Injury Impairs Myogenic Constriction of Cerebral Arteries: Role of Mitochondria-Derived H2O2 and TRPV4-Dependent Activation of BKca Channels

Traumatic brain injury (TBI) impairs autoregulation of cerebral blood flow, which contributes to the development of secondary brain injury, increasing mortality of patients. Impairment of pressure-induced myogenic constriction of cerebral arteries plays a critical role in autoregulatory dysfunction; however, the underlying cellular and molecular mechanisms are not well understood. To determine the role of mitochondria-derived H2O2 and large-conductance calcium-activated potassium channels (BKCa) in myogenic autoregulatory dysfunction, middle cerebral arteries (MCAs) were isolated from rats with severe weight drop-impact acceleration brain injury. We found that 24 h post-TBI MCAs exhibited impaired myogenic constriction, which was restored by treatment with a mitochondria-targeted antioxidant (mitoTEMPO), by scavenging of H2O2 (polyethylene glycol [PEG]-catalase) and by blocking both BKCa channels (paxilline) and transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 (TRPV4) channels (HC 067047). Further, exogenous administration of H2O2 elicited significant dilation of MCAs, which was inhibited by blocking either BKCa or TRPV4 channels. Vasodilation induced by the TRPV4 agonist GSK1016790A was inhibited by paxilline. In cultured vascular smooth muscle cells H2O2 activated BKCa currents, which were inhibited by blockade of TRPV4 channels. Collectively, our results suggest that after TBI, excessive mitochondria-derived H2O2 activates BKCa channels via a TRPV4-dependent pathway in the vascular smooth muscle cells, which impairs pressure-induced constriction of cerebral arteries. Future studies should elucidate the therapeutic potential of pharmacological targeting of this pathway in TBI, to restore autoregulatory function in order to prevent secondary brain damage and decrease mortality