A depresszió neurokémiai hátterének vizsgálata = Study of the neurochemical background of depression

Kutatási projektünk elsődleges célja az volt, hogy megpróbáljuk felderíteni a depresszió hatterében álló neurokémiai történéseket. Munkánk során megállapítottuk, hogy a jelenleg használt antidepresszánsok a monoamin szintek befolyásolásán kívül egyéb mechanizmusokkal (a nikotinikus acetilkolin receptorok és az NMDA receptorok, valamint a feszültségfüggő Na+-csatornák gátlásán kesresztül) is módosíthatják a központi idegrendszer működését, mely hatások hozzájárulhatnak az antidepresszáns hatás kifejlődéséhez. Kidolgoztuk az antidepresszánsok egy új osztályának, az aktív antidepresszánsoknak az elméleti alapjait, valamint leírtuk a monoamin transzporterek egy érdekes tulajdonságát, a szerotonin transzporterek heterológ noradrenalin felvételi képességét. Ez a felismerésünk rávilágít az átfedő monoaminerg rendszerek közötti szoros együttműködésre és elősegítheti az szelektív szerotonin reuptake inhibítor vegyületek hatásmechanizmusának jobb megértését. Eredményeink felhasználásával közelebb kerülhetünk a depresszió kialakulához vezető folyamatok tisztázásához, és a potenciális új központi idegrendszeri célpontok azonosítása elősegítheti az eredményesebb kezelési módok kialakítását. | The major aim of our research project was the investigation of the neurochemical background of depression. We found that the currently used antidepressant drugs, beyond the regulation of the monoaminergic neurotransmission, are able to influence the function of the central nervous system through other mechanisms like the inhibition of nicotinic acetylchoine receptors, NMDA receptors and voltage sensitive Na+-channels. These interactions might contribute to the development of the antidepressant effect. We have elaborated the theoretical basis of a new class of antidepressant compounds, the so-called active antidepressants and have described an interesting new feature of the monoamine transporters, the heterologous NA reuptake through the serotonin transporters. This finding sheds light on the close interaction of overlapping monoaminergic systems and might help the better understanding of the mechanism of action of selective serotonin reuptake inhibitors. Our results might help to elucidate the neurochemical background of depression and the identification of novel targets in the central nervous system might lead to the development of novel therapeutic strategies

The tricyclic antidepressant desipramine inhibited the neurotoxic, kainate-induced [Ca] increases in CA1 pyramidal cells in acute hippocampal slices.

Kainate (KA), used for modelling neurodegenerative diseases, evokes excitotoxicity. However, the precise mechanism of KA-evoked [Ca2+]i increase is unexplored, especially in acute brain slice preparations. We used [Ca2+]i imaging and patch clamp electrophysiology to decipher the mechanism of KA-evoked [Ca2+]i rise and its inhibition by the tricyclic antidepressant desipramine (DMI) in CA1 pyramidal cells in rat hippocampal slices and in cultured hippocampal cells. The effect of KA was dose-dependent and relied totally on extracellular Ca2+. The lack of effect of dl-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (AP-5) and abolishment of the response by 6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione (CNQX) suggested the involvement of non-N-methyl-d-aspartate receptors (non-NMDARs). The predominant role of the Ca2+-impermeable alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionate receptors (AMPARs) in the initiation of the Ca2+ response was supported by the inhibitory effect of the selective AMPAR antagonist GYKI 53655 and the ineffectiveness of 1-naphthyl acetylspermine (NASPM), an inhibitor of the Ca2+-permeable AMPARs. The voltage-gated Ca2+ channels (VGCC), blocked by omega-Conotoxin MVIIC+nifedipine+NiCl2, contributed to the [Ca2+]i rise. VGCCs were also involved, similarly to AMPAR current, in the KA-evoked depolarisation. Inhibition of voltage-gated Na+ channels (VGSCs; tetrodotoxin, TTX) did not affect the depolarisation of pyramidal cells but blocked the depolarisation-evoked action potential bursts and reduced the Ca2+ response. The tricyclic antidepressant DMI inhibited the KA-evoked [Ca2+]i rise in a dose-dependent manner. It directly attenuated the AMPA-/KAR current, but its more potent inhibition on the Ca2+ response supports additional effect on VGCCs, VGSCs and Na+/Ca2+ exchangers. The multitarget action on decisive players of excitotoxicity holds out more promise in clinical therapy of neurodegenerative diseases

A nemszinaptikus nikotinikus acetilkolin és NMDA receptorok szerepe élettani körülmények között és pathológiás állapotokban = Role of nonsynaptic nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors in physiological and pathophysiological conditions

A szélütés (stroke) utáni neurodegeneráció a jelenlegi morbiditási és mortalitási mutatók egyik legfontosabb tényezője. Az iszkémiás stroke kezelésében számos ígéretes gyógyszerjelölt molekula vallott kudarcot a klinikai vizsgálatokban. Ennek valószínűleg az az oka, hogy hiányosak ismereteink az iszkémiás kórképek kialakulásának mechanizmusaira vonatkozólag. A legtöbb központi idegrendszerre ható gyógyszert szinaptikusan elhelyezkedő receptorokra vagy transzporterekre fejlesztik annak érdekében, hogy igazán hatékony gyógyszereket tudjunk fejleszteni, figyelembe kell venni, hogy az extraszinaptikus receptorok és transzporterek száma jóval meghaladja a szinaptikusakét, illetve hogy nagyon sok központi idegrendszeri megbetegedés alapja a nemszinaptikus rendszer malfunkciója. Például, a szinaptikus NMDA receptorok aktivációja neuroprotektív hatást fejt ki, míg az extraszinaptikus NMDA receptor aktiváció excitotoxikus hatású. Konkrét javaslataink a gyógyszerfejlesztést illetően: Az NR2B alegységet tartalmazó NMDA receptorok szelektív gátlói (mint például a fluoxetine), és a nátriumcsatorna gátlók egyes típusai; mint neuroprotektív szerek. A nikotinikus agonisták pozitív modulátorai, amelyek a kognitív problémák kezelésében, ill. a dohányzásról való leszokás segítésében lehetnek hasznosak. | Neurodegeneration after a stroke is one of the major causes of present-day morbidity and mortality. There is a long list of neuroprotective compounds that have failed to be clinically useful in the treatment of ischaemic stroke. This is likely due, at least in part, to our inadequate knowledge regarding the core mechanisms of ischaemic diseases. Most “novel” drugs that target the CNS are designed to act on neurotransmitter receptors or transporters that are localised within synapses. To develop the most effective drugs, it is important to remember that there are extrasynaptic receptors and transporters that may outnumber those located within synapses and that, when malfunctioning, may be responsible for several symptoms of CNS disorders. For example, activation of synaptic NMDA receptors is neuroprotective, whereas stimulation of extrasynaptic NMDA receptors causes excitotoxicity. We suggest that future drug development research consider the following: Compounds that are able to selectively inhibit non-synaptic NR2B Glu receptors (such as Fluoxetine), and specific subtypes of sodium channel inhibitors as neuroprotective compounds. Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors. They would be potential drugs in the treatment of memory problems and in smoking cessation

Nemszinaptikus transmisszió: egy új megközelítés az alapvető agy funkciók megértéséhez = Nonsynaptic transmission: a new pathway to understand major brain functions

A két-foton mikroszkópia használata új információkat szolgáltatott a nemszinaptikus kölcsönhatásokról szubmikronos anatómiai struktúrákban. Feltérképeztük a technika felhasználásának lehetőségeit a különböző szövetpreparátumok, idegsejttípusok esetében. A membrán Na+/Ca2+ cserélő gátlása elsősorban a dendrittörzsben befolyásolja a szinaptikus Ca2+ tranzienseket, és szabályozza a tüske-dendrit kapcsolatot. A dendritikus Ca2+ válaszok szintjén a noradrenalin pozitív hatású a dendritikus integráció kapacitásaira nézve, elősegíti a dendritikus potenciálok keletkezését, előnyös a munkamemóriára nézve. Kísérleteink feltárták a nikotin sokrétű serkentő hatásait a dendritek funkcióira nézve, így az akciós potenciálok terjedésének erősítését, spontán válaszok kialakulását a piramissejtek tüskéiben, illetve az interneuronok dendrittörzsében. A farmakológiai alkalmazások közül az antidepresszánsok hatásait vizsgáltuk. Elképzelhető, hogy az antidepresszánsok a lassú inaktivált állapot stabilizálásának keresztül gátolják a Na+ csatorna funkciót úgy, hogy segítsék a depressziós neurális "körök" oldódását. A terápia során kialakuló koncentráció viszonyokban a fluoxetin és a dezipramin az NMDA receptorok működését hatékonyan gátolhatják, ami fontos eleme lehet a depresszió oldásának. | The use of two-photon microscopy yielded novel information about the nonsynaptic interactions in submicron anatomical structures. We mapped the applicational possibilities of this technique using various tissue preparations and neuron types. The inhibition of the membrane Na+/Ca2+ exchanger primarily influenced the synaptic Ca2+ transients in the dendrite shaft and regulate locally the dendrite/spine connectivity. At the level of the dendritic Ca2+ responses, noradrenaline has a positive effect on the capacity of dendritic integration, promotes the initiation of dendritic spikes, and enhances working memory. Our experiments revealed that nicotine has multiple effects on dendritic functions including the strengthening the propagation of action potentials in the dendrite and inducing spontaneous responses in dendritic spines of the pyramidal neurons and dendrites of interneurons. Among the pharmacological applications, we studied the effects of antidepressants. It is possible that the antidepressants block the function of the Na+ channel through the stabilization of the inactivated state in a way that helps unbound the depressive "circuits". At therapeutically relevant concentrations fluoxetine and desipramine can efficiently inhibit the function of the NMDA receptor that might be an important element of antidepressive mechanisms

Az endokrin orbitopathia differenciáldiagnosztikája

Absztrakt Az endokrin orbitopathia a leggyakoribb exophthalmust okozó betegség, a Graves-kór extrathyreoidalis manifesztációja. Mivel a kórkép az esetek legnagyobb részében a hyperthyreosis típusos tüneteivel együtt jelentkezik, általában nem jelent gondot a betegség felismerése. A szerzők az endokrin orbitopathia differenciáldiagnosztikájában szereplő kórképeket foglalják össze a rendelkezésre álló irodalmi adatok áttekintése mellett saját 4 esetük bemutatásával. Kiemelik, hogy endokrin orbitopathiához hasonló tünetek – bár általában könnyen felismerhető a betegség – más kórképekben is jelentkezhetnek. Az endokrin orbitopathiával foglalkozó szakembereknek ismerni kell a hasonló tünetekkel járó kórállapotokat, hogy a beteg a megfelelő kezelést időben megkapja. Orv. Hetil., 2016, 157(8), 310–315