Neue Anwendungen von 2-Chloro-2-cyclopropylideneessigsäuremethylester für die Synthese der biologisch relevanten Heterocyclen

In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine verbesserte Synthese von 2-Chlor- und 2-Brom-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (4-Me und 5) vorgestellt. Hierzu wurde das Cyclopropanol-Derivat 31, das durch eine Kulinkovich-Reaktion von 3,3-Diethoxypropionsäuerester dargestellt wurde, durch Mesitylierung und nachfolgender Oxidation in die 1 -Mesityloxycyclopropansäure (28) überführt. a-Chlorierung des in situ gebildeten Säurechlorids mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Chlorwasserstoff ergab das Chlorid 32a, welches durch basische Eliminierung 2-Chlor-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (5) ergibt. Durch die analoge Reaktion mit N-Bromosuccinimid wurde 4-Me dargestellt.Eine Reihe verschiedener Amidine (34b f) wurde aus den Nitrilen durch eine Michael-Addition mit nachfolgender Domino-Reaktion in Gegenwart von Triethylamin zu den Cyclobuten-annelierten Pyrimidinonen (35a j) synthetisiert. Diese wurden dann thermisch oder durch Mikrowellen mit Vinylsulfon zu den substituierten Tetrahydrochinolidinen (37a h) umgesetzt. Basische Eliminierung gefolgt von Hydrogenolyse fuehrte zu den 2-substituierten 5,6,7,8-Tetrahydrochinolidinen 39a f. Alkylierung nach der Deprotonierung mit einer Base wie n-BuLi ergab die Produkte 40, 42a,b. Durch nucleophile Substitution der SMe-Gruppe in der Verbindung 37h mit verschiedenen sekundären Aminen konnten die 2-Amino-Derivate 46a c erhalten werden. Mittels Michael-Addition von Indol an 2-Chlor-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (5) in Gegenwart einer Lewis-Säure wurden 2-Chlor-2-[1-(1H-indol-3-yl)-cyclopropyl)-essigester (55) dargestellt. Der cyclopropanierte Tryptophanester 56 wurde durch die nucleophile Substitution von 55 mit Natriumazid unter Phasentransferbedingungen und nachfolgender Reduktion erhalten. Die Pictet-Spengler-Reaktion mit p-Anisaldehyd oder Piperonal ergab die Tetrahydro-b-carboline 59a,b effizienter als der entsprechende nicht-cyclopropanierte Vorläufer. In beiden Fällen wurde eine Mischung aus zwei Diastereomeren (cis/trans = 1 : 1.7 fuer 59a bzw. 1 : 2.5 fuer 59b) isoliert. Das trans-Isomer konnte durch Kristallisation aus Essigester erhalten werden. Die Reaktion von 59a mit n-Butylisocyanate ergab die cyclopropanierte Hydantoin Leitstruktur für Tadalafil (25). Das Tetrahydro-b-carbolin 59b wurde in zwei Stufen mit guter Ausbeute in das spirocyclopropanierte Analogon von Tadalafil (26) ueberführt.Eine weitere Michael-Addition von Carboxamiden mit Verbindung 5 ergab die spirocyclopropanierten Oxazolinecarbonsaeuremethylester 13a e, aus denen die freie Carbonsaeure (64a e) durch Hydrolyse erhalten wurde. Kupplung mit verschiedenen Anilinen in Gegenwart von HOAt/EDC und Colidin ergab die Amide 68a j in guten Ausbeuten. Die Reaktion mit a-Hydroxyanilinen unter Mitsunobu-Bedingungen (Ph3P/DEAD) erbrachte die Benzoxazol-Derivate 69a e. Eine Buchwald-Reaktion der N-methylierten Produkte 70a,b mit einer Vielzahl von Aminen fuehrte zu den Aminoaryl-Derivaten 71a j. Analog fuehrte die Suzuki-Reaktion erfolgreich zu den Biaryl-Oxazolinen 72a d.Die Addition von Grignard-Reagenzien an Verbindung 5 und nachfolgende Aldol-Reaktion fuehrte zu den b-Chloralkoholen 75a l meist in Form eines einzigen Diastereomers (> 97%, anti 2S*,2R*). Die Struktur wird durch die Röntgenstruktur belegt. Die Verbindungen 75a I sind hervorragende Ausgangsverbindungen zur Synthese von a,b-Epoxyestern. Der b-Chloralkohol 75b-iPr konnte zu dem a,b-Epoxyester 79b-iPr in Form eines einzigen Diastereomers cyclisiert werden. Der analoge a,b-Epoxyester 79a-iPr wurde direkt aus 2-Brom-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (4-Me) durch Reaktion mit Isobutylmagnesiumchlorid und Benzaldehyd erhalten. Offensichtlich ist das Bromhydrin nicht stabil und cyclisiert durch eine intramolekulare nucleophile Substitution.Der orthogonal geschuetzte exo-6-(N,N-Dibenzylamino)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsaeure-tert-butylester (82) wurde ebenfalls aus N-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolin (81) hergestellt. Selektive Entfernung der tert-Butoxycarbonylgruppe bzw. der Dibenzylgruppe ergab die Derivate 83 und 84. Die Kupfer-katalysierte Phenylierung von 83 zu 87 erwies sich als effizienter als die entsprechende Palladium-katalysierte Reaktion. Im Gegensatz dazu war die Dibenzylierung von 84 zu 88 mit Dimethylacetamid erfolreich

Synthesis and Evaluation of the 2-Aminothiazoles as Anti-Tubercular Agents.

The 2-aminothiazole series has anti-bacterial activity against the important global pathogen Mycobacterium tuberculosis. We explored the nature of the activity by designing and synthesizing a large number of analogs and testing these for activity against M. tuberculosis, as well as eukaryotic cells. We determined that the C-2 position of the thiazole can accommodate a range of lipophilic substitutions, while both the C-4 position and the thiazole core are sensitive to change. The series has good activity against M. tuberculosis growth with sub-micromolar minimum inhibitory concentrations being achieved. A representative analog was selective for mycobacterial species over other bacteria and was rapidly bactericidal against replicating M. tuberculosis. The mode of action does not appear to involve iron chelation. We conclude that this series has potential for further development as novel anti-tubercular agents

Chemical synthesis of C-4 ketone and carboxamide analogs.

<p>Reagents: (i) EDC.HCl, HOBt, NCH₃(OCH₃), DIPEA, CH₂Cl₂, 16 h; (ii) CH₃MgBr, THF, -78°C–r.t., 2 h; (iii) 1-adamantanoyl chloride, Et₃N, THF, r.t., 1 h.</p

SAR at C-4 position of thiazole core.

<p>^aMIC (μM) is the minimum concentration required to inhibit the growth of <i>M</i>. <i>tuberculosis</i> in liquid culture. MICs of active compounds are the average of two independent experiments. ^bToxic concentration (TC₅₀, in μM) is the concentration required to inhibit growth of Vero cells by 50%. Selectivity index (SI) is the ratio of TC₅₀ to MIC. Cpd = compound; Rif = rifampicin; ND = not determined.</p

The representative aminothiazole 20 possesses bactericidal activity.

<p><i>M</i>. <i>tuberculosis</i> was inoculated to a starting of OD₅₉₀ of 0.1 in medium containing compound 20. CFU/mL was enumerated at indicated time points by serial dilution onto solid medium. The limit of detection was 20. Note that the lines for 0.625, 1.25 and 2.5 overlap.</p

Chemical synthesis of analogs comprised of thiazole core replacement.

<p>Reagents:: (i) 4-(t-butyl)PhCOCl, EtOH, 1 h; (ii) EtOH, reflux, 16 h; (iii) H₂SO₄, r.t., 16 h; (iv) EDC, CH₂Cl₂, r.t., 16 h.</p

Chemical synthesis of pyrazole-based analogs.

<p>Reagents: (i) KO^<i>t</i>Bu, BuOH, reflux, 3 h; (ii) RCOCl, THF, r.t., 1 h; (iii) RNCO, THF, 1 h.</p

SAR of thiazole core replacements.

<p>^aCompounds were tested for inhibition of <i>M</i>. <i>tuberculosis</i>. Minimum inhibitory concentration (MIC, in μM) is the minimum concentration required to completely inhibit the growth of <i>M</i>. <i>tuberculosis</i> in liquid culture. MICs of active compounds are the average of two independent experiments. ^bToxic concentration (TC₅₀, in μM) is the concentration required to inhibit growth of Vero cells by 50%. Selectivity index (SI) is the ratio of TC50 to MIC. Cpd = compound; Rif = rifampicin; ND = not determined.</p

Chemical synthesis of pyrimidine-based analogs.

<p>Reagents: (i) 2,6-dimethylaniline, THF, reflux, 16 h; (ii) 2-(tributylstannyl)pyridine, Pd(PPh₃), DMF, 100°C, 16 h.</p