Bipolar cell targeted optogenetic gene therapy restores parallel retinal signaling and high-level vision in the degenerated retina.

Optogenetic gene therapies to restore vision are in clinical trials. Whilst current clinical approaches target the ganglion cells, the output neurons of the retina, new molecular tools enable efficient targeting of the first order retinal interneurons, the bipolar cells, with the potential to restore a higher quality of vision. Here we investigate retinal signaling and behavioral vision in blind mice treated with bipolar cell targeted optogenetic gene therapies. All tested tools, including medium-wave opsin, Opto-mGluR6, and two new melanopsin based chimeras restored visual acuity and contrast sensitivity. The best performing opsin was a melanopsin-mGluR6 chimera, which in some cases restored visual acuities and contrast sensitivities that match wild-type animals. Light responses from the ganglion cells were robust with diverse receptive-field types, inferring elaborate inner retinal signaling. Our results highlight the potential of bipolar cell targeted optogenetics to recover high-level vision in human patients with end-stage retinal degenerations

Immune-inflammatory proteome of elite ice hockey players before and after SARS-CoV-2 infection

Lette

The short-term and long-term effects of intranasal mesenchymal stem cell administration to noninflamed mice lung

Mesenchymal stem cells (mesenchymal stromal cells; MSC)-based therapies remain a promising approach to treat degenerative and inflammatory diseases. Their beneficial effects were confirmed in numerous experimental models and clinical trials. However, safety issues concerning MSCs’ stability and their long-term effects limit their implementation in clinical practice, including treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and COVID-19. Here, we aimed to investigate the safety of intranasal application of human adipose tissue-derived MSCs in a preclinical experimental mice model and elucidate their effects on the lungs. We assessed short-term (two days) and long-term (nine days) effects of MSCs administration on lung morphology, immune responses, epithelial barrier function, and transcriptomic profiles. We observed an increased frequency of IFNγ- producing T cells and a decrease in occludin and claudin 3 as a long-term effect of MSCs administration. We also found changes in the lung transcriptomic profiles, reflecting redox imbalance and hypoxia signaling pathway. Additionally, we found dysregulation in genes clustered in pattern recognition receptors, macrophage activation, oxidative stress, and phagocytosis. Our results suggest that i.n. MSCs administration to noninflamed healthy lungs induces, in the late stages, low-grade inflammatory responses aiming at the clearance of MSCs graft

Rhinovirus-induced epithelial RIG-I inflammasome suppresses antiviral immunity and promotes inflammation in asthma and COVID-19.

Rhinoviruses and allergens, such as house dust mite are major agents responsible for asthma exacerbations. The influence of pre-existing airway inflammation on the infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is largely unknown. We analyse mechanisms of response to viral infection in experimental in vivo rhinovirus infection in healthy controls and patients with asthma, and in in vitro experiments with house dust mite, rhinovirus and SARS-CoV-2 in human primary airway epithelium. Here, we show that rhinovirus infection in patients with asthma leads to an excessive RIG-I inflammasome activation, which diminishes its accessibility for type I/III interferon responses, leading to their early functional impairment, delayed resolution, prolonged viral clearance and unresolved inflammation in vitro and in vivo. Pre-exposure to house dust mite augments this phenomenon by inflammasome priming and auxiliary inhibition of early type I/III interferon responses. Prior infection with rhinovirus followed by SARS-CoV-2 infection augments RIG-I inflammasome activation and epithelial inflammation. Timely inhibition of the epithelial RIG-I inflammasome may lead to more efficient viral clearance and lower the burden of rhinovirus and SARS-CoV-2 infections

Rhinovirus-induced epithelial RIG-I inflammasome suppresses antiviral immunity and promotes inflammation in asthma and COVID-19

Rhinoviruses and allergens, such as house dust mite are major agents responsible for asthma exacerbations. The influence of pre-existing airway inflammation on the infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is largely unknown. We analyse mechanisms of response to viral infection in experimental in vivo rhinovirus infection in healthy controls and patients with asthma, and in in vitro experiments with house dust mite, rhinovirus and SARS-CoV-2 in human primary airway epithelium. Here, we show that rhinovirus infection in patients with asthma leads to an excessive RIG-I inflammasome activation, which diminishes its accessibility for type I/III interferon responses, leading to their early functional impairment, delayed resolution, prolonged viral clearance and unresolved inflammation in vitro and in vivo. Pre-exposure to house dust mite augments this phenomenon by inflammasome priming and auxiliary inhibition of early type I/III interferon responses. Prior infection with rhinovirus followed by SARS-CoV-2 infection augments RIG-I inflammasome activation and epithelial inflammation. Timely inhibition of the epithelial RIG-I inflammasome may lead to more efficient viral clearance and lower the burden of rhinovirus and SARS-CoV-2 infections

Butyrate Inhibits Osteoclast Activity In Vitro and Regulates Systemic Inflammation and Bone Healing in a Murine Osteotomy Model Compared to Antibiotic-Treated Mice

Short-chain fatty acids (SCFAs) produced by the gut microbiota have previously been demonstrated to play a role in numerous chronic inflammatory diseases and to be key mediators in the gut-bone signaling axis. However, the role of SCFAs in bone fracture healing and its impact on systemic inflammation during the regeneration process has not been extensively investigated yet. The aim of this study was to first determine the effects of the SCFA butyrate on key cells involved in fracture healing in vitro, namely, osteoclasts and mesenchymal stromal cells (MSCs), and second, to assess if butyrate supplementation or antibiotic therapy impacts bone healing, systemic immune status, and inflammation levels in a murine osteotomy model. Butyrate significantly reduced osteoclast formation and resorption activity in a dose-dependent manner and displayed a trend for increased calcium deposits in MSC cultures. Numerous genes associated with osteoclast differentiation were differentially expressed in osteoclast precursor cells upon butyrate exposure. In vivo, antibiotic-treated mice showed reduced SCFA levels in the cecum, as well as a distinct gut microbiome composition. Furthermore, circulating proinflammatory TNFα, IL-17a, and IL-17f levels, and bone preserving osteoprotegerin (OPG), were increased in antibiotic-treated mice compared to controls. Antibiotic-treated mice also displayed a trend towards delayed bone healing as revealed by reduced mineral apposition at the defect site and higher circulating levels of the bone turnover marker PINP. Butyrate supplementation resulted in a lower abundance of monocyte/macrophages in the bone marrow, as well as reduced circulating proinflammatory IL-6 levels compared to antibiotic- and control-treated mice. In conclusion, this study supports our hypothesis that SCFAs, in particular butyrate, are important contributors to successful bone healing by modulating key cells involved in fracture healing as well as systemic inflammation and immune responses

Das Klima ändert - auch in der Schweiz. Die wichtigsten Ergebnisse des dritten Wissenstandsberichts des IPCC aus der Sicht der Schweiz

Der dritte Wissensstandsbericht (TAR) des IPCC liegt vor. Eine Arbeitsgruppe des OcCC hat die wichtigsten Ergebnisse des TAR aus der Sicht der Schweiz zusammengefasst: Beobachtungen zeigen insgesamt eine Erwärmung der Erde und weitere Veränderungen des Klimasystems: Die 1990er Jahre waren wahrscheinlich das wärmste Jahrzehnt und 1998 war das wärmste Jahr der letzten 1000 Jahre. Im 20. Jahrhundert nahmen Niederschläge über den Kontinenten in mittleren bis hohen Breiten der Nordhemisphäre zu. Schnee- und Eisbedeckung nahmen ab und der Meeresspiegel ist angestiegen. Der grösste Teil des Temperaturanstiegs der letzten 50 Jahre ist wahrscheinlich den Aktivitäten des Menschen zuzuschreiben. Die Konzentrationen der Treibhausgase Kohlendioxid, Methan und Lachgas haben seit Beginn der Industrialisierung stark zugenommen. Klimamodelle können die beobachtete Erwärmung der letzten 50 Jahre nur simulieren, wenn sie den Anstieg der Treibhausgase berücksichtigen. Menschliche Einflüsse werden die Zusammensetzung der Atmosphäre weiter verändern. Bis Ende des 21. Jahrhunderts wird die globale mittlere Temperatur um 1.4 bis 5.8°C steigen. Die Temperatur wird über Land und im Alpenraum sehr wahrscheinlich stärker ansteigen als im globalen Mittel. Schnee- und Eisbedeckung werden weiter abnehmen und der Meeresspiegel wird weiter ansteigen. Die durch den Menschen verursachte Klimaänderung wird mehrere Jahrhunderte andauern. Eine Stabilisierung des atmosphärischen CO2-Gehaltes verlangt, dass die globalen Emissionen unter die heutigen Werte gesenkt werden. Langfristig müssten die Emissionen auf einen Bruchteil der heutigen Werte abfallen. Die Klimaänderung hat Auswirkungen auf Natur und Gesellschaft: Als Folge der Klimaänderung wird der Rückgang der Gletscher und des Permafrosts in den Bergen anhalten. In den Alpen werden die Niederschläge in Form von Schnee abnehmen und in einzelnen Regionen sogar ganz ausbleiben. In vielen Regionen dürften insbesondere im Winter Häufigkeit und Stärke der Hochwasser zunehmen. Die Wirkung der Klimaänderung auf Ökosysteme ist regional unterschiedlich und erfolgt im Zusammenspiel mit anderen Umwelteinflüssen. Die Artenzusammensetzung der natürlichen Ökosysteme wird sich verändern. In der Landwirtschaft wird die ertragssteigernde Wirkung erhöhter CO2-Konzentrationen und wärmerer Temperaturen durch andere Faktoren begrenzt. Durch die Klimaänderung ist anfänglich mit einer Zunahme der Senkenwirkung von Landökosystemen zu rechnen. Bei einer sich weiter fortsetzenden Klimaänderung können sich die Ökosysteme aber auch wieder in Kohlenstoff-Quellen verwandeln. In gemässigten Klimazonen werden wärmere Sommer und häufigere Hitzewellen zu mehr Todesfällen führen. Gesundheitliche Auswirkungen der Luftverschmutzung werden durch die Klimaänderung wahrscheinlich noch verstärkt. Die Verbreitung und Häufigkeit von Infektionskrankheiten wird sich verändern. Volkswirtschaftliche und versicherte Schäden durch wetterbedingte Naturkatastrophen haben global stark zugenommen. Im Finanzsektor sind vor allem die Versicherungen direkt betroffen.Ein klarer Zusammenhang zwischen wachsenden Schäden und Klimaänderung lässt sich noch nicht herstellen. Es gibt Möglichkeiten, die Emissionen von Treibhausgasen durch technische Massnahmen zu senken und den Anstieg der Treibhausgaskonzentrationen durch biologische Massnahmen abzuschwächen: Fehlende ökonomische und ausbleibende politische Massnahmen erschweren oft die technisch mögliche Reduktion der Treibhausgasemissionen. Hemmnisse und Marktunvollkommenheit behindern die Verbreitung von Technologien und Verfahrensweisen. Zur Reduktion der Treibhausgase stehen zahlreiche Politikoptionen zur Verfügung. Dabei ermöglicht eine Kombination von Massnahmen eine erfolgreiche Klimapolitik. International sollten die Massnahmen und politischen Strategien koordiniert und harmonisiert werden. Eine zentrale Rolle spielen die Kosten der Massnahmen zur Abschwächung der Klimaänderung. Durch die flexiblen Mechanismen des Kyoto-Protokolls können sie entscheidend gesenkt werden. Es besteht kein Zusammenhang zwischen der Höhe einer CO2-Steuer und der Entwicklung des BIP

DataSheet_1_The short-term and long-term effects of intranasal mesenchymal stem cell administration to noninflamed mice lung.pdf

Mesenchymal stem cells (mesenchymal stromal cells; MSC)-based therapies remain a promising approach to treat degenerative and inflammatory diseases. Their beneficial effects were confirmed in numerous experimental models and clinical trials. However, safety issues concerning MSCs’ stability and their long-term effects limit their implementation in clinical practice, including treatment of respiratory diseases such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, and COVID-19. Here, we aimed to investigate the safety of intranasal application of human adipose tissue-derived MSCs in a preclinical experimental mice model and elucidate their effects on the lungs. We assessed short-term (two days) and long-term (nine days) effects of MSCs administration on lung morphology, immune responses, epithelial barrier function, and transcriptomic profiles. We observed an increased frequency of IFNγ- producing T cells and a decrease in occludin and claudin 3 as a long-term effect of MSCs administration. We also found changes in the lung transcriptomic profiles, reflecting redox imbalance and hypoxia signaling pathway. Additionally, we found dysregulation in genes clustered in pattern recognition receptors, macrophage activation, oxidative stress, and phagocytosis. Our results suggest that i.n. MSCs administration to noninflamed healthy lungs induces, in the late stages, low-grade inflammatory responses aiming at the clearance of MSCs graft.</p