Glucolysis and glutaminase inhibition to optimize the therapy of tamoxifen in ER-positive breast cancer

Mammakarzinome exprimieren zu einem großen Anteil Hormonrezeptoren. Diese häufige und wichtige Eigenschaft der Hormonsensibilität wird sich therapeutisch als Target mittels Tamoxifen als selektiver ER-Modulator zu Nutzen gemacht, wobei diese Therapie durch Nebenwirkungen und Resistenzentwicklungen erschwert wird. Daher wurden weitere Targets zur Therapieoptimierung in vitro evaluiert. Hierzu zählten einerseits der Glykolyse-Inhibitor 2-DG, der in die Eigenschaft des Warburg-Effekts, also des erhöhten Glucosebedarfs von Tumoren eingreift, sowie der Glutaminase-Inhibitor CB-839, der auf die bei Tumoren gesteigerte Glutaminolyse hemmend einwirkt. Die Kombinationsbehandlungen zeigten mit Ausnahme der Kombination aus Tamoxifen (4-OHT) und 2-Deoxy-D-Glucose (2-DG) einen signifikant stärkeren inhibitorischen Effekt auf die Viabilität im Vergleich zu den Einzelbehandlungen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass sich bei den Tamoxifen-resistenten Zelllinien im Vergleich zu den nicht resistenten Zelllinien ein stärkerer reduzierender Effekt auf die Zellviabilität unter den Kombinationsbehandlungen ergab. Additiv konnte mittels JC-1-Assay bestätigt werden, dass die Viabilitätsminderungen durch Apoptoseinduktion bewirkt wurden. Außerdem konnte auf proteinbiochemischer Ebene gezeigt werden, dass es unter den Behandlungen zu einer Herunterregulierung des Proto-Onkogens c-Myc kam. Dabei ergab sich bei den Tamoxifen-resistenten Zelllinien eine stärkere Exprimierung von c-Myc im Vergleich zu den parenteralen Zelllinien, welche jedoch behandlungsabhängig herunterreguliert werden konnte. Es konnte also gezeigt werden, dass sich die Kombinationsbehandlungen je nach Zellentität und Resistenzstatus durchaus anbieten. Breast cancer express hormone receptors to a large extent. This common and important property of hormone sensitivity is used therapeutically as a target by means of tamoxifen as a selective ER modulator, this therapy being made more difficult by side effects and the development of resistance. Therefore, further targets for therapy optimization were evaluated in vitro. These included the glycolysis inhibitor 2-DG, which intervenes in the Warburg effect, i.e. the increased glucose requirement of tumors, and the glutaminase inhibitor CB-839, which has an inhibiting effect on the increased glutaminolysis in tumors. With the exception of the combination of tamoxifen (4-OHT) and 2-deoxy-D-glucose (2-DG), the combination treatments showed a significantly stronger inhibitory effect on viability compared to the individual treatments. It could be shown that the tamoxifen-resistant cell lines had a stronger reducing effect on the cell viability under the combination treatments compared to the non-resistant cell lines. Using the JC-1 assay, it was also possible to confirm that the reduced viability was caused by the induction of apoptosis. In addition, it could be shown at the protein biochemical level that the proto-oncogene c-Myc was downregulated during the treatments. The tamoxifen-resistant cell lines showed a stronger expression of c-Myc compared to the parenteral cell lines, which, however, could be downregulated depending on the treatment. It could therefore be shown that the combination treatments are definitely suitable depending on the cellularity and resistance status

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MARIA VIRGO ASSUMPTA EST AD AETHEREUM THALAMUM, IN QUO REX REGUM STELLATO SEDET SOLIO, GAUDENT ANGELI LAUDANTES BENEDICUNT D[OMIN]UM Maria virgo assumpta est ad aethereum thalamum, in quo Rex Regum stellato sedet solio, gaudent angeli laudantes benedicunt D[omin]um ([1]

Faust : Erster Theil ; [Aucherbachs Keller] / A. Schroedter del. Stahlst. v. Steifensand, Düsseldorf

FAUST : ERSTER THEIL ; [AUCHERBACHS KELLER] / A. SCHROEDTER DEL. STAHLST. V. STEIFENSAND, DÜSSELDORF Faust : Erster Theil ; [Aucherbachs Keller] / A. Schroedter del. Stahlst. v. Steifensand, Düsseldorf (1) Auerbachs Keller (1

Faust, II. Theil : [Laboratorium] / W. Kaulbach del. X. Steifensand sc.

FAUST, II. THEIL : [LABORATORIUM] / W. KAULBACH DEL. X. STEIFENSAND SC. Faust, II. Theil : [Laboratorium] / W. Kaulbach del. X. Steifensand sc. (1) Laboratorium (1

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[3 FAUSTSZENEN: STUDIERZIMMER, GARTENHÄUSCHEN, MEPHISTOPHELES] / W. KAULBACH DEL. ENZING MÜLLER SCULPS. A. HOFFMANN SCULPS. X. STEIFENSAND SC. [3 Faustszenen: Studierzimmer, Gartenhäuschen, Mephistopheles] / W. Kaulbach del. Enzing Müller sculps. A. Hoffmann sculps. X. Steifensand sc. (1) Illustration: Studierzimmer (1) Illustration: Gartenszene (2) Illustration: Laboratorium (3