Epidemiology of childhood non Hodgkin’s lymphomas in Greece

From 1970s until the early 1990s an annual increase of 0.8 to 0.9% in the occurrence of childhood non Hodgkin's lymphomas (NHL) and 1% of less frequent Hodgkin's lymphomas (HL) in children 10-14 years was evident in Europe. The Nationwide Registry of Childhood Hematological Malignancies (NARECHEM) provides data of childhood lymphomas incidence in Greece since 1996; however no upward trends have been noted during that period. Part of the reported rise in the incidence of NHL and HL could be attributed to improved diagnostics and cancer registration methods, but changing environmental exposures might also play a role. History of exposure to ultraviolet radiation has been associated in the past with an increased risk of NHL, but recent studies among adults have actually associated it with a reduced risk for NHL. Parallel increase during the 1980s and early 1990s in the incidence and severity of allergic diseases such as asthma was experienced in most developed countries, including Greece. Part of the reported increase was assumed to be due to shared environmental factors and lifestyle changes for both asthma and childhood lymphomas. On the other hand, the increased and early exposure to infectious agents has been reported to protect against childhood asthma, leukemia and lymphomas. The direction of the correlation of allergic diseases with the emergence of lymphomas has been debated in studies among adults, whereas only two previous studies have been published with regards to the association of lymphomas and asthma during childhood.This thesis intended to investigate the correlation of NHL with (1) the exposure to a modifiable risk factor, namely solar radiation and (2) the history of frequent morbid conditions in children such as various forms of allergy, in Greek childhood lymphoma patients. The two respective publications were based on detailed case-control data assembled by NARECHEM while the specificity of the association was contrasted to HL. To maximize the statistical power of NHL correlation with a history of asthma, the combined odds ratio (OR) and 95% confidence intervals (CI) of the Greek and the published French study ESCALE has been estimated.The incidence rate of childhood NHL that is annually updated and shown on narechem.gr website approximates ~ 10 cases per million person-years and is higher than HL (~ 8 cases). Childhood lymphomas incidence does not significantly differ from the average incidence of other populations of the European Union and no significant variation of the time trends were noted during the period under study. The proxy variables of increased exposure to infectious agents (change of residence, and exposure to pets) and the history of infectious mononucleosis appear to correlate with the risk of HL. Unlike HL, a large, significant and dose-inverse association of NHL risk with sunbathing time, used as an index of exposure to sunlight was found. Moreover, a rarer history of allergies or asthma was evident among children with NHL in agreement with the French and the much less powerful Italian study. It is worth noting again that the effects were specific to NHL lymphomas, a fact that minimizes the possibility of systematic error.In conclusion, the published papers of this dissertation despite methodological limitations particularly with respect to exposure assessment and the statistical power of the individual studies, despite nationwide coverage for several years, are an essential contribution to the investigation of the dark etiology of NHL. In particular, a sizeable and reverse specific correlation of solar radiation and NHL risk is noted for the first time in the pediatric population of a country that provides constant exposure of children to sunlight, in accordance with studies among adults, with the population adherence to sun protective behavior being limited during the study period. If this finding is confirmed, in cooperative studies of countries with homogeneous data of solar radiation exposure, per NHL subtype, and further associated to vitamin D levels in order to investigate the underlying pathophysiological mechanisms, this may eventually lead to changes in the recommendations of exposure of young children to sunlight. Less obvious are the findings with regards to allergic history, although it seems that the reverse relationship is again restricted to NHL. Because of the rarity of the disease, conclusive findings on this issue can be drawn only from large multicenter studies combined with laboratory confirmed allergic predisposition by NHL subtype while potential pathophysiological mechanisms should be carefully sought.Από τη δεκαετία του 1970 μέχρι τις αρχές της δεκαετίας του 1990 παρατηρήθηκε στην Ευρώπη ετήσια αύξηση της τάξεως του 0,8 - 0,9% στην εμφάνιση των παιδικών non Hodgki ’s λεμφωμάτων (NHL) και 1% των λιγότερο συχνών Hodgki ’s λεμφωμάτων (HL) στις ηλικίες 10-14 ετών για την περίοδο 1978-1997. Δεδομένα επίπτωσης για τη χώρα μας υπάρχουν διαθέσιμα από το Πανελλήνιο Αρχείο Παιδικών Αιματολογικών Κακοηθειών (ΝΑRECHEM) από το 1996, τα οποία όμως δεν δείχνουν αυξητικές τάσεις. Μέρος της αναφερόμενης διεθνώς αύξησης στην επίπτωση του NHL και του HL θα μπορούσε να αποδοθεί στη βελτίωση των μεθόδων διάγνωσης και καταγραφής των περιπτώσεων καρκίνου, ενώ οι μεταβαλλόμενες περιβαλλοντικές εκθέσεις μπορούν επίσης να έχουν διαδραματίσει κάποιο ρόλο. Το ιστορικό έκθεσης στην υπεριώδη ακτινοβολία είχε συνδεθεί στο παρελθόν με αυξημένο κίνδυνο για NHL, ενώ πρόσφατες μελέτες σε ενήλικες αναφέρουν ότι συνδέεται με μείωση του κινδύνου για NHL. Παράλληλη αύξηση στην επίπτωση και τη βαρύτητα παρουσίασαν στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες, συμπεριλαμβανόμενης και της Ελλάδας, κατά τη δεκαετία του 1980 και τις αρχές της δεκαετίας του 1990 αλλεργικές παθήσεις, όπως το άσθμα. Θεωρήθηκε ότι η παρατηρούμενη αύξηση μπορεί να οφείλεται σε κοινούς για το άσθμα και τα παιδικά λεμφώματα περιβαλλοντικούς παράγοντες ή σε αλλαγές στον τρόπο ζωής. Αντίθετα, η αυξημένης έντασης πρώιμη έκθεση σε λοιμώδεις παράγοντες έχει αναφερθεί ότι προστατεύει έναντι του άσθματος, της λευχαιμίας και των λεμφωμάτων της παιδικής ηλικίας. Υπάρχουν διχογνωμίες για τη φορά της συσχέτισης των αλλεργικών νοσημάτων με την εμφάνιση λεμφώματος στους ενήλικες, ενώ ανάμεσα σε παιδιά έχουν δημοσιευθεί μόνον δύο προηγούμενες μελέτες.Η διατριβή αυτή είχε ως σκοπό, στο σταθερό από πλευράς επίπτωσης παιδικών λεμφωμάτων περιβάλλον της Ελλάδας, να διερευνήσει τη συσχέτιση του NHL με (1) την έκθεση σε έναν τροποποιήσιμο παράγοντα κινδύνου, δηλαδή την ηλιακή ακτινοβολία και (2) το ιστορικό συχνών νοσολογικών καταστάσεων στα παιδιά όπως είναι οι διάφορες μορφές αλλεργίας. Οι δυο αυτές δημοσιεύσεις βασίστηκαν στα αναλυτικά δεδομένα της μελέτης τύπου ασθενών μαρτύρων που συγκεντρώνονται στη NARECHEM ενώ για την ειδικότητα των σχέσεων έγινε αντιδιαστολή των αποτελεσμάτων με εκείνα του ΗL. Για να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύς της συσχέτισης των ΝΗL με το ιστορικό άσθματος, εκτιμήθηκε ο συνδυαστικός λόγος πιθανοτήτων (OR) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) της Ελληνικής μελέτης και της δημοσιευμένης γαλλικής μελέτης ESCALE.Η επίπτωση του NHL της παιδικής ηλικίας, όπως φαίνεται στο Διαδικτυακό τόπο narechem.gr που επικαιροποιείται ετησίως, ανέρχεται στις ~10 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο ανθρωποέτη, είναι υψηλότερη του HL (~8 περιπτώσεις). Δεν φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις από το μέσο όρο των επιπτώσεων άλλων πληθυσμών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ούτε διαπιστώνεται ουσιαστική διακύμανση των διαχρονικών τάσεων στην περίοδο του ελέγχου. Οι προσεγγιστικές μεταβλητές αυξημένης έκθεσης σε λοιμώδεις παράγοντες (αλλαγή τόπου κατοικίας και έκθεση σε κατοικίδια) καθώς και το ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης φαίνεται ότι σχετίζονται με τον κίνδυνο HL. Αντίθετα με το HL, βρέθηκε μια μεγάλου μεγέθους, στατιστικά σημαντική και δοσοεξαρτώμενη αντίστροφη συσχέτιση του κινδύνου εμφάνισης NHL με τη διάρκεια της ηλιοθεραπείας, που χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία. Επιπλέον, διαπιστώθηκε πιο σπάνιο ιστορικό αλλεργιών ή άσθματος στα παιδιά με NHL σε συμφωνία με την Γαλλική και την πολύ μικρότερης ισχύος Ιταλική μελέτη. Αξίζει και πάλι να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα ήταν ειδικά για το NHL τύπο λεμφωμάτων, γεγονός που ελαχιστοποιεί την πιθανότητα συστηματικού σφάλματος.Συμπερασματικά τα δημοσιευμένα άρθρα της διατριβής παρά τους μεθοδολογικούς περιορισμούς αναφορικά κυρίως με την εκτίμηση της έκθεσης και τη στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών παρά την πανελλήνια κάλυψη για σειρά ετών, αποτελούν μια ουσιώδη συμβολή στη διερεύνηση της σκοτεινής αιτιολογίας των ΝΗL. Ειδικότερα, διαπιστώνεται μια ουσιώδους μεγέθους αντίστροφη και ειδική σχέση της ηλιακής ακτινοβολίας με το NHL για αλλεργίας. Οι δυο αυτές δημοσιεύσεις βασίστηκαν στα αναλυτικά δεδομένα της μελέτης τύπου ασθενών μαρτύρων που συγκεντρώνονται στη NARECHEM ενώ για την ειδικότητα των σχέσεων έγινε αντιδιαστολή των αποτελεσμάτων με εκείνα του ΗL. Για να μεγιστοποιηθεί η στατιστική ισχύς της συσχέτισης των ΝΗL με το ιστορικό άσθματος, εκτιμήθηκε ο συνδυαστικός λόγος πιθανοτήτων (OR) και τα 95% διαστήματα εμπιστοσύνης (CI) της Ελληνικής μελέτης και της δημοσιευμένης γαλλικής μελέτης ESCALE.Η επίπτωση του NHL της παιδικής ηλικίας, όπως φαίνεται στο Διαδικτυακό τόπο narechem.gr που επικαιροποιείται ετησίως, ανέρχεται στις ~10 περιπτώσεις ανά εκατομμύριο ανθρωποέτη, είναι υψηλότερη του HL (~8 περιπτώσεις). Δεν φαίνεται να υπάρχουν σημαντικές διαφοροποιήσεις από το μέσο όρο των επιπτώσεων άλλων πληθυσμών της Ευρωπαϊκής Ένωσης, ούτε διαπιστώνεται ουσιαστική διακύμανση των διαχρονικών τάσεων στην περίοδο του ελέγχου. Οι προσεγγιστικές μεταβλητές αυξημένης έκθεσης σε λοιμώδεις παράγοντες (αλλαγή τόπου κατοικίας και έκθεση σε κατοικίδια) καθώς και το ιστορικό λοιμώδους μονοπυρήνωσης φαίνεται ότι σχετίζονται με τον κίνδυνο HL. Αντίθετα με το HL, βρέθηκε μια μεγάλου μεγέθους, στατιστικά σημαντική και δοσοεξαρτώμενη αντίστροφη συσχέτιση του κινδύνου εμφάνισης NHL με τη διάρκεια της ηλιοθεραπείας, που χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία. Επιπλέον, διαπιστώθηκε πιο σπάνιο ιστορικό αλλεργιών ή άσθματος στα παιδιά με NHL σε συμφωνία με την Γαλλική και την πολύ μικρότερης ισχύος Ιταλική μελέτη. Αξίζει και πάλι να σημειωθεί ότι τα αποτελέσματα ήταν ειδικά για το NHL τύπο λεμφωμάτων, γεγονός που ελαχιστοποιεί την πιθανότητα συστηματικού σφάλματος.Συμπερασματικά τα δημοσιευμένα άρθρα της διατριβής παρά τους μεθοδολογικούς περιορισμούς αναφορικά κυρίως με την εκτίμηση της έκθεσης και τη στατιστική ισχύ των επιμέρους μελετών παρά την πανελλήνια κάλυψη για σειρά ετών, αποτελούν μια ουσιώδη συμβολή στη διερεύνηση της σκοτεινής αιτιολογίας των ΝΗL. Ειδικότερα, διαπιστώνεται μια ουσιώδους μεγέθους αντίστροφη και ειδική σχέση της ηλιακής ακτινοβολίας με το NHL για πρώτη φορά στον παιδικό πληθυσμό μιας χώρας που παρέχει δυνατότητα συνεχούς έκθεσης των παιδιών στην ηλιακή ακτινοβολία, χωρίς ο πληθυσμός να έχει την περίοδο της μελέτης υιοθετήσει αυστηρούς κανόνες ηλιοπροφύλαξης και σε συμφωνία με τις μελέτες σε ενήλικες. To εύρημα αυτό, αν επιβεβαιωθεί σε συνεργατικές μελέτες χωρών με ομοιογενή δεδομένα έκθεσης στην ηλιακή ακτινοβολία, ανά υπότυπο NHL και συσχετιστεί με τα επίπεδα της βιταμίνης προκειμένου να διερευνηθούν οι υποκείμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί, πιθανόν τελικά να οδηγήσει σε τροποποίηση των συστάσεων για έκθεση των νεαρών ηλικιών στο ηλιακό φως. Λιγότερο προφανή είναι τα ευρήματα σχετικά με το ιστορικό αλλεργίας, έστω και αν φαίνεται ότι η αντίστροφη σχέση είναι και πάλι ειδική για το NHL. Λόγω της σπανιότητας του νοσήματος, καταληκτικά συμπεράσματα στο θέμα αυτό μπορούν να εξαχθούν μόνον από μεγάλες πολυκεντρικές μελέτες σε συνδυασμό με εργαστηριακά επιβεβαιωμένη αλλεργική προδιάθεση ανά υπότυπο NHL ενώ θα πρέπει να αναζητηθούν προσεκτικά ενδεχόμενοι παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί

Lead Exposure and Associated Risk Factors among New Migrant Children Arriving in Greece

Background: This study aims to assess lead exposure and associated risk factors among newly arrived migrant (M) (immigrant and refugees) children in Greece and a matched control of native (N) children. Methods: A prospective, cross-sectional study was performed in an outpatient clinic of a tertiary children’s hospital. Results: From 2010 to 2014, 598 children (M/N: 349/249) with a mean age of 6.96 years old (range 1–14, SD 3.76) were enrolled. Blood lead levels (BLLs) ranged from 0.7 to 21 μg/dL in migrant and from 0.4 to 10 μg/dL in native Greek children. Elevated BLLs ≥ 5 μg/dL were detected in 27.7% of migrants and 1.2% of natives (p < 0.001). A significant association was found between EBLLs and childrens’ age (≤5 years) (OR: 1.8, p-value 0.02) and EBLLs with Asian origin (OR: 3.63, p-value 0.023). Conclusion: New migrant children presented with increased BLLs when compared to their age- and sex-matched controls. Younger age and Asian origin were significant risk factors associated with elevated BLLs among children. Early screening, secondary prevention, and regular follow-up could prove useful in this vulnerable population

Clinical and laboratory evaluation of new immigrant and refugee children arriving in Greece

Abstract Background Migrant children are a population at risk for various health problems. Despite the increased inflow of migrants in Greece, data regarding their health assessment are lacking. This study aims to describe the clinical and certain laboratory characteristics and identify possible associations in a group of new immigrant (I) and refugee (R) children, arriving in Athens, Greece. Methods A prospective, cross- sectional study was performed in a migrant outpatient clinic of a tertiary Children’s hospital. All immigrant and refugee children, examined to obtain a health certificate, within 3 months of their arrival in the country, were enrolled. Clinical and laboratory information was collected in a pre- designed form. We applied multiple logistic regression models to investigate the association between the child’s status (immigrant vs refugee) and health indicators controlling for possible confounding effects, mainly of age and area of origin. Results From 2010 to 2013, a total of 300 children (I/R:138/162) with a mean age of 7.08 (range 1–14) years were included. Overall, 79.3% presented unknown vaccination status, 21.3% dental and 7.3% additional clinical problems. Latent tuberculosis was identified in 2.7%, while anemia, low serum ferritin and eosinophilia were found in 13.7%, 17.3%, and 22.7% of subjects, respectively. 57.7% had protective antibodies to hepatitis B surface antigen (anti-HBs ≥ 10 IU/L) and 30.6% elevated blood lead levels (EBLLs). Immigrants had less likely unknown immunization (OR = 0.25, p < 0.001), but had increased odds of low ferritin (OR = 1.97, p = 0.043), EBLLs (OR = 2.97, p = 0.001) and protective anti-HBs (OR = 1.79, p = 0.03). Age was inversely associated with anemia (OR = 0.0.89, p = 0.017), low ferritin (OR = 0.91, p = 0.027), EBLLs (OR = 0.86, p = 0.001) or positive anti-HBs (OR = 0.92, p = 0.025). Children from Europe or Africa presented decreased probability of EBLLs (OR = 0.31, p = 0.001, and OR = 0.15, p = 0.005, respectively) compared to those from Asia. Conclusions New immigrant and refugee children presented distinct clinical problems and certain laboratory abnormalities. Some of these health issues differed according to their migration status, age and geographic area of origin. These findings provide evidence that may assist the optimal approach of this vulnerable population

Allergy and risk of acute lymphoblastic leukemia among children: A nationwide case control study in Greece

Background: Several reports point to inverse associations between allergies and ALL; yet, no study has explored this link using both self-reported-data on allergic history and biomarkers of atopic sensitization. Methods: Clinical information for the variables of interest was available for 252 out of 292 cases of childhood (0-14 years) ALL, newly diagnosed across Greece over a 4.5 year period as well as for 294 hospital controls. Allergen-specific-IgEs, as markers of allergic predisposition, against 24 most prevalent respiratory and food allergens, were determined, using an enzyme immunoassay procedure for 199 children with ALL and 113 controls. Cases were compared with controls through frequency distributions and unconditional multiple logistic regression models to estimate odds ratios (ORs) and 95% confidence-intervals (CIs) regarding associations of allergy with childhood ALL. Results: Self-reported-allergic history overall (OR: 0.49, 95%CI: 0.34-0.72) and practically each one of its main components (respiratory, food, any other clinical allergy) were strongly and inversely associated with ALL. Likewise, the serum IgE inverse association was of the same magnitude (OR: 0.43, 95%CI: 0.22-0.84) mainly contributed by food IgE (OR: 0.39, 95%CI: 0.18-0.83). Conclusion: Beyond the already established inverse association of allergic history with childhood ALL, a same magnitude association is evident when serologic markers of allergic predisposition are used as an alternative measure of allergy. Further research with more appropriate study designs is needed to better understand possible associations between prior allergy and childhood ALL risk. (c) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved

Allergy-associated symptoms in relation to childhood non-Hodgkin&apos;s as contrasted to Hodgkin&apos;s lymphomas: A case-control study in Greece and meta-analysis

An increase of the prevalence of childhood allergic diseases and the incidence of childhood Hodgkin’s (HL) and non-Hodgkin’s lymphoma (NHL) were reported in the late 20th century. Among adults, several studies point to an inverse association with lymphoma; it remains to be confirmed whether allergy is also related to childhood lymphomas and whether the association, if any, is of an aetiologic nature. Between 1996 and 2008, 277 children (aged 0-14 years) with HL (N = 111) or NHL (N = 166) were enrolled in Nationwide Registry for Childhood Hematological Malignancies (NARECHEM), a Greek hospital-based-registry of childhood hematological malignancies. Hospital controls were individually matched to cases on age and sex. Multivariate conditional logistic regression was used to estimate odds ratios (ORs) with 95% confidence intervals (CIs) for associations of allergic diseases and other covariates with childhood HL or NHL risk. Subsequently, we combined our results with those of a French case-control study in a meta-analysis amounting to a total of 330 NHL cases/1478 controls and 239 HL cases/959 controls. After controlling for sociodemographic, perinatal and environmental factors, childhood NHL was less prevalent among children with allergy-associated symptoms overall (OR: 0.50, 95% CI: 0.27-0.92) or a history of asthma (OR: 0.43, 95% CI: 0.21-0.88). By contrast, allergy did not seem to be associated with childhood HL risk, although statistical power was limited. Fewer seaside holidays and higher birth weight were also associated with increased childhood NHL risk. The combined OR of the two studies for the association of asthma with NHL risk was: 0.52, 95% CI: 0.32-0.84, whereas for HL: 0.86, 95% CI: 0.51-1.45. Allergy seems to be strongly and inversely associated with childhood NHL. It remains to be elucidated in future investigations comprising larger populations, focusing on specific disease subtypes and employing more pertinent study-designs, whether this association is genuinely protective. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved