Einfluss der mRNA-Expression der EGFR-Liganden Epiregulin (EREG) und Amphiregulin (AREG) auf das Überleben von Patienten mit metasta-siertem kolorektalen Karzinom unter 5-Fluoruracil/Leucovorin plus Irino-tecan (FUFIRI) oder Irinotecan plus Oxaliplatin Erstlinientherapie (FIRE 1 – Studie)

Diese Dissertation korrelierte die mRNA-Expression der EGFR-Liganden Amphiregulin (AREG) und Epiregulin (EREG) mit dem progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC). Zusätzlich wurde die Expression des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) immunhistochemisch bestimmt sowie der Mutationsstatus für die Proteine RAS und PIK3CA unter Verwendung der Py-osequenzierung erhoben. Das Kollektiv basierte auf der FIRE1-Studie und bestand aus 208 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom unter 5-Fluoruracil / Leucovorin / Irinotecan – Therapie (FUFIRI) oder unter einem modifizierten Regime aus Irinotecan und Oxaliplatin (mIrOx). Die molekularen Charakteristika der Patienten wurden mit dem Therapieansprechen, dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) korreliert. Mit Hilfe einer ROC-Analyse wurde die mRNA-Expression in 192 Tumoren untersucht (AREG high n=31 vs. low n=161; EREG high n=89 vs. low n=103). Hohe versus niedrige AREG Expression wies ein PFS von 10.0 vs. 8.0 Monaten (HR = 0.62, 95% KI: 0.402 – 0.940, p = 0.03) und ein OS von 24.6 vs. 18.7 months (HR = 0.72, 95% KI: 0.476 – 1.078, p = 0.11) auf. Hohe versus niedrige EREG Expression korrelierte mit verlängertem PFS (9.4 vs. 6.8 Monate, HR = 0.62, 95% KI: 0.460 – 0.846, p = 0.002) und OS (25.8 vs. 15.5 Monate, HR = 0.48, 95% KI: 0.351 – 0.657, p < 0.001). Der positive prognostische Effekt einer hohen EREG Expression konnte in einer multivariaten Regressionsanalyse bestätigt werden und wurde weder von der EGFR Expression noch von Mutationen der RAS- oder PIK3CA-Gene beeinflusst. Somit erscheint eine hohe EREG Expression als unabhängiger prognostischer Biomarker in Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom, die eine auf Irinotecan basierende Chemotherapie als Erstlinientherapie erhalten

Einfluss der mRNA-Expression der EGFR-Liganden Epiregulin (EREG) und Amphiregulin (AREG) auf das Überleben von Patienten mit metasta-siertem kolorektalen Karzinom unter 5-Fluoruracil/Leucovorin plus Irino-tecan (FUFIRI) oder Irinotecan plus Oxaliplatin Erstlinientherapie (FIRE 1 – Studie)

Diese Dissertation korrelierte die mRNA-Expression der EGFR-Liganden Amphiregulin (AREG) und Epiregulin (EREG) mit dem progressionsfreien (PFS) und Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC). Zusätzlich wurde die Expression des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR) immunhistochemisch bestimmt sowie der Mutationsstatus für die Proteine RAS und PIK3CA unter Verwendung der Py-osequenzierung erhoben. Das Kollektiv basierte auf der FIRE1-Studie und bestand aus 208 Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom unter 5-Fluoruracil / Leucovorin / Irinotecan – Therapie (FUFIRI) oder unter einem modifizierten Regime aus Irinotecan und Oxaliplatin (mIrOx). Die molekularen Charakteristika der Patienten wurden mit dem Therapieansprechen, dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) korreliert. Mit Hilfe einer ROC-Analyse wurde die mRNA-Expression in 192 Tumoren untersucht (AREG high n=31 vs. low n=161; EREG high n=89 vs. low n=103). Hohe versus niedrige AREG Expression wies ein PFS von 10.0 vs. 8.0 Monaten (HR = 0.62, 95% KI: 0.402 – 0.940, p = 0.03) und ein OS von 24.6 vs. 18.7 months (HR = 0.72, 95% KI: 0.476 – 1.078, p = 0.11) auf. Hohe versus niedrige EREG Expression korrelierte mit verlängertem PFS (9.4 vs. 6.8 Monate, HR = 0.62, 95% KI: 0.460 – 0.846, p = 0.002) und OS (25.8 vs. 15.5 Monate, HR = 0.48, 95% KI: 0.351 – 0.657, p < 0.001). Der positive prognostische Effekt einer hohen EREG Expression konnte in einer multivariaten Regressionsanalyse bestätigt werden und wurde weder von der EGFR Expression noch von Mutationen der RAS- oder PIK3CA-Gene beeinflusst. Somit erscheint eine hohe EREG Expression als unabhängiger prognostischer Biomarker in Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom, die eine auf Irinotecan basierende Chemotherapie als Erstlinientherapie erhalten

Therapieoptimierung des metastasierten kolorektalen Karzinoms durch Präzisionsonkologie basierend auf mRNA-Genexpressions- und DNA-Sequenzierungsanalysen

Zusammengefasst erreichte dieses Habilitationsprojekt die vorab definierte Zielsetzung: Zunächst wurde in einem ersten Schritt die Möglichkeit zur Nutzung der mRNA-Expression einzelner Gene am Beispiel des EGFR-Liganden Amphiregulin als prognostischen und prädiktiven Biomarkers für eine gezielte anti-EGFR-Antikörpertherapie mit Cetuximab in einer gemeinsamen Analyse dreier randomisierter kontrollierter klinischer Studien nachgewiesen. Im nächsten Schritt prüften wir die Eignung molekularer Subtypen, die auf mRNAExpressionssignaturen mehrerer Gene erhoben wurden, als potenzielle Biomarker. Dies gelang am Beispiel der sog. consensus molecular subtypes, die neben der bislang bekannten prognostischen Aussagekraft innerhalb der XELAVIRI-Studie auch Einfluss auf die Sensitivität eines Tumors gegenüber der Therapieintensität in RAS-Wildtyp-Tumoren nahmen. Aus dieser Arbeit wurde ersichtlich, dass zur präzisionsonkologischen Therapieoptimierung neben den molekularen Biomarkern auch weitere Patientencharakteristika wie bspw. das Patientenalter beachtet werden müssen, da eine sequenzielle Therapieeskalation insbesondere in älteren Patienten mit einem medianen Alter über 70 Jahren oder in RAS-mutierten Tumoren einer höheren Therapieintensität nicht unterlegen, aber besser verträglich war. Zusätzliche Informationen einer DNA-Sequenzierung könnten darüber hinaus auch zu einem detaillierteren Verständnis des Therapieansprechens im Hinblick auf die Primärtumorlokalisation beitragen, da transversale Tumore – die eigentlich den rechtsseitigen Primärtumoren zugerechnet werden – potenziell eine eigenständige Entität darstellen könnten. Weiterhin zeigten wir, dass das longitudinale Monitoring von Biomarkern im Tumorgewebe über den Therapieverlauf Einblicke in die Prognose und Tumorbiologie aufzeigen kann, mit denen möglicherweise künftig Patient*innen identifiziert werden können, welche einer sekundären Metastasen-Resektion und damit Prognoseverbesserung zugeführt werden können. In dieser Arbeit wurden damit die Grundlagen zur Implementation mRNA-Genexpressionsbasierter Biomarker in die klinische Routine geschaffen. Herausforderungen stellen eine lange Prozessdauer und hohe Kosten für die Einzeltestung dar. Auf Basis dieses Habilitationsprojektes soll daher perspektivisch eine vereinfachte Bestimmung molekularer Subtypen aus Routine-Material der pathologischen Diagnostik, Hämatoxylin & Eosin-gefärbte Tumorschnitte, durch Deep Learning etabliert werden. Zeigt sich hier eine Nicht-Unterlegenheit zur bisherigen mRNA-basierten Diagnostik, können mit diesem Verfahren im Sinne eines präzisionsonkologischen Ansatzes prospektive Studien zur Evaluierung Subtyp-spezifischer Therapien geschaffen werden. Durch translationale Begleitforschungsprogramme im Rahmen dieser Studien kann ein longitudinales Monitoring der molekularen Subtypen und Merkmale mittels sequenzieller Flüssig- und/oder Tumorbiopsien erfolgen und die Therapie von Patienten im Hinblick auf Verträglichkeit und Effektivität optimieren

Current treatment options in RAS mutant metastatic colorectal cancer patients: a meta-analysis of 14 randomized phase III trials

PURPOSE Although biomarkers for patients with metastatic colorectal cancer exist, the benefit patients with RAS mutated tumors derive from established regimens is unclear. METHODS Efficacy of therapeutic strategies available for RAS mutated patients (addition of chemotherapeutic agents and/or anti angiogenic agents) were investigated in fourteen randomized controlled phase III trials at trial level by meta-analysing individual study hazard ratios and 95% confidence intervals (95% CI) for overall survival (OS) and progression free survival (PFS). RESULTS 6810 of 10,748 patients (63.3%) were available (48.5% RAS wildtype, 51.5% RAS mutated). Across all treatment lines, additional treatment efficacy (chemotherapy and/or anti angiogenic agents) was significantly smaller in RAS mutated compared to wildtype tumors for OS and PFS. In detail, patients with RAS mutated metastatic colorectal cancer derived significant benefit in PFS but not in OS by the addition of either chemotherapy or anti angiogenic agents to the respective comparator. In patients with RAS wildtype metastatic colorectal cancer, PFS and OS were improved by the addition of chemotherapy or anti angiogenic agent. CONCLUSION The therapeutic benefit of additional substances is less distinct in patients with RAS mutated as compared to RAS wildtype metastatic colorectal cancer, especially with regard to OS

Prevalence and influence on outcome of HER2/neu, HER3 and NRG1 expression in patients with metastatic colorectal cancer

Our aim was to explore the impact of the HER2/neu, HER3 receptor as well as their ligands' neuregulin (NRG1) expression on the outcome of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). NRG1, HER2/neu and HER3 expression was evaluated in 208 patients with mCRC receiving 5-FU/LV plus irinotecan or irinotecan plus oxaliplatin as the first-line treatment. Biomarker expression was correlated with the outcome of patients. NRG1 (low: 192 vs. high: 16), HER2/neu (low: 201 vs. high: 7) and HER3 (low: 69 vs. high: 139) expressions were assessed in 208 patients. High versus low NRG1 expression significantly affected progression-free survival (PFS) 4.7 vs. 8.2 months, hazard ratio (HR): 2.45; 95{\%} confidence interval (CI): 1.45-4.13; P=0.001, but not overall survival (OS) (15.5 vs. 20.7 months, HR: 1.33; 95{\%} CI: 0.76-2.35; P=0.32). High versus low HER3 expression (PFS: 7.1 vs. 8.8 months, HR: 1.11; 95{\%} CI: 0.82-1.50; P=0.50; OS: 19.8 vs. 21.1 months, HR: 0.95; 95{\%} CI: 0.70-1.30; P=0.75) and high compared with low HER2/neu expression (PFS: 7.7 vs. 8.0 months, HR: 1.07; 95{\%} CI: 0.71-1.60; P=0.75; OS: 16.6 vs. 21.1 months, HR: 1.13; 95{\%} CI: 0.75-1.71; P=0.57) did not influence outcome. High NRG1 expression was associated with inferior PFS in the FIRE-1 trial. We did not detect a prognostic impact of HER2/neu and HER3 overexpression in mCRC. The frequency of overexpression was comparable with other studies

Patients with colorectal cancer and brain metastasis: The relevance of extracranial metastatic patterns predicting time intervals to first occurrence of intracranial metastasis and survival

To investigate the predictive impact of extracranial metastatic patterns on course of disease and survival in patients with colorectal cancer (CRC) and brain metastasis (BM). A total of 228 patients (134 male [59%], 94 female [41%]) with histologically proven CRC and BM were classified into different groups according to extracranial metastatic patterns. Time intervals to metastatic events and survival times from initial CRC diagnosis, extracranial and intracranial metastasis were analyzed. Extracranial organs mostly affected were liver (102 of 228 [44.7%]) and lung (96 of 228 [42.1%]). Liver and lung metastasis were detected in 31 patients (13.6%). Calculated over the entire course of disease, patients with lung metastasis showed longer OS than patients with liver metastasis or patients without lung metastasis (43.9 vs. 34.6 [p=0.002] vs. 35.0 months [p=0.002]). From the date of initial CRC diagnosis, lung metastasis occurred later in CRC history than liver metastasis (24.3 vs. 7.5 months). Once lung metastasis was diagnosed BM occurred faster than in patients with liver metastasis (15.8 vs. 26.0 months; Δ 10.2 months). Accordingly, OS from the diagnosis of liver metastasis was longer than from lung metastasis (27.1 vs. 19.6 months [p=0.08]). Once BM was present patients with lung metastasis lived longer than patients with liver metastasis (3.8 vs. 1.1 months [p=0.028]). Shortest survival times in all survival categories analyzed revealed patients with concurrent liver and lung metastasis. Patients with CRC and BM form a heterogenous cohort where EM to liver or lung predict survival

Study protocol of the FIRE-8 (AIO-KRK/YMO-0519) trial: a prospective, randomized, open-label, multicenter phase II trial investigating the efficacy of trifluridine/tipiracil plus panitumumab versus trifluridine/tipiracil plus bevacizumab as first-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer

Background: Initial systemic therapy for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is usually based on two- or three-drug chemotherapy regimens with fluoropyrimidine (5-fluorouracil (5-FU) or capecitabine), oxaliplatin and/or irinotecan, combined with either anti-VEGF (bevacizumab) or, for RAS wild-type (WT) tumors, anti-EGFR antibodies (panitumumab or cetuximab). Recommendations for patients who are not eligible for intensive combination therapies are limited and include fluoropyrimidine plus bevacizumab or single agent anti-EGFR antibody treatment. The use of a monochemotherapy concept of trifluridine/ tipiracil in combination with monoclonal antibodies is not approved for first-line therapy, yet. Results from the phase II TASCO trial evaluating trifluridine/tipiracil plus bevacicumab in first-line treatment of mCRC patients and from the phase I/II APOLLON trial investigating trifluridine/tipiracil plus panitumumab in pre-treated mCRC patients suggest favourable activity and tolerability of these new therapeutic approaches. Methods: FIRE-8 (NCT05007132) is a prospective, randomized, open-label, multicenter phase II study which aims to evaluate the efficacy of first-line treatment with trifluridine/tipiracil (35 mg/m(2) body surface area (BSA), orally twice daily on days 1-5 and 8-12, q28 days) plus either the anti-EGFR antibody panitumumab (6 mg/kg body weight, intravenously on day 1 and 15, q28 days) [arm A] or (as control arm) the anti-VEGF antibody bevacizumab (5 mg/kg body weight, intravenously on day 1 and 15, q28 days) [arm B] in RAS WT mCRC patients. The primary objective is to demonstrate an improved objective response rate (ORR) according to RECIST 1.1 from 30% (control arm) to 55% with panitumumab. With a power of 80% and a two-sided significance level of 0.05, 138 evaluable patients are needed. Given an estimated drop-out rate of 10%, 153 patients will be enrolled. Discussion: To the best of our knowledge, this is the first phase II trial to evaluate the efficacy of trifluridine/tipiracil plus panitumumab in first-line treatment of RAS WT mCRC patients. The administration of anti-EGFR antibodies rather than anti-VEGF antibodies in combination with trifluridine/tipiracil may result in an increased initial efficacy

Mutational profiles of metastatic colorectal cancer treated with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab before and after secondary resection (AIO KRK 0306; FIRE-3)

Secondary resection of metastases is recommended in metastatic colorectal cancer (mCRC). Data describing changes in mutational profiles of corresponding primary tumor and metastatic tissue after conversion treatment are limited. Next generation sequencing was performed in formalin-fixed mCRC samples from patients of the FIRE-3 trial (FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab) before treatment start (baseline) and after secondary resection of metastases (post baseline). Changes of mutational profiles and tumor mutational burden (TMB) were assessed within a post-hoc analysis. Median overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR) were compared between treatment arms. Paired tumor samples were obtained from 25 patients (19 RAS wild-type, 6 RAS mutant by pyrosequencing). ORR (92.0% vs 58.0%) and OS (60.8 vs 35.4 months, hazard ratio = 0.39 [95% CI 0.14-1.12], P = .08) were higher for patients receiving cetuximab. After conversion therapy, 56 alterations (42 in the cetuximab and 14 in the bevacizumab arm) were newly observed in 18 patients (9 each treated with cetuximab or bevacizumab). Gains (n = 21) and losses (n = 21) of alterations occurred during cetuximab-based treatment, while mainly gains of alterations occurred during bevacizumab (n = 10). Three of nine patients treated with cetuximab that presented a change of mutational profiles, developed resistance to cetuximab. Mutational profiles were largely comparable before and after treatment with anti-VEGF or anti-EGFR directed monoclonal antibodies after secondary resection. Mutations associated with resistance to anti-EGFR antibodies were observed in only one-third of patients

Resonant nonlinear magneto-optical effects in atoms

In this article, we review the history, current status, physical mechanisms, experimental methods, and applications of nonlinear magneto-optical effects in atomic vapors. We begin by describing the pioneering work of Macaluso and Corbino over a century ago on linear magneto-optical effects (in which the properties of the medium do not depend on the light power) in the vicinity of atomic resonances, and contrast these effects with various nonlinear magneto-optical phenomena that have been studied both theoretically and experimentally since the late 1960s. In recent years, the field of nonlinear magneto-optics has experienced a revival of interest that has led to a number of developments, including the observation of ultra-narrow (1-Hz) magneto-optical resonances, applications in sensitive magnetometry, nonlinear magneto-optical tomography, and the possibility of a search for parity- and time-reversal-invariance violation in atoms.Comment: 51 pages, 23 figures, to appear in Rev. Mod. Phys. in Oct. 2002, Figure added, typos corrected, text edited for clarit