Population pharmacokinetics and pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis of daptomycin and linezolid for dosing optimisation in critically ill patients

330 p.En los últimos años el aumento de las resistencias antimicrobianas ha obstaculizado la capacidad de varios antibióticos para combatir las infecciones, lo que ha disminuido la eficacia numerosos tratamientos antibacterianos. Una de las principales acciones para evitar la exacerbación de este problema es la optimización de la dosificación. Esto puede resultar especialmente complicado a la hora de tratar sujetos en los que la farmacocinética (PK) y/o la farmacodinamia (PD) de los fármacos está alterada (p.ej. en los pacientes críticos). El principal objetivo de esta tesis fue desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales para dos antibióticos ampliamente utilizados en el tratamiento de pacientes críticos: daptomicina y linezolid; con el fin de evaluar la adecuación de los regímenes de dosificación mediante análisis PK/PD y simulación Monte Carlo. La PK de daptomicina se ajustó mejor a un modelo mono-compartimental y la de linezolid a un bicompartimental. La eliminación de ambos antibióticos estuvo condicionada por el aclaramiento de creatinina (Clcr) y, cuando los pacientes estaban sometidos a técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR), también por el aclaramiento extracorpóreo (CLEC). El análisis PK/PD confirmó que las dosis estándares de daptomicina no serían suficientes para alcanzar altas probabilidades de éxito de la terapia al tratar infecciones causadas por microorganismos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) ¿ 1 mg/L en pacientes con Clcr> 60 ml/min, o en sujetos con valores de Clcr más bajos sometidos a TCRR. En estos pacientes, se necesitarían dosis más altas. Para tratar infecciones causadas por microrganismos con CMI ¿ 4 mg/L, incluso una dosis de 840mg/24h sería insuficiente La dosis estándar de linezolid (600mg/12h) no fue capaz de cubrir las infecciones causadas por patógenos con MIC ¿ 2 mg/L. La probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD no mejoró sustancialmente al aumentar la dosis a 600 mg/8h, pero incrementó la probabilidad de alcanzar concentraciones de fármaco relacionadas con toxicidad. La infusión continua puede mejorar los resultados de los pacientes, especialmente en aquellos con función renal conservada.PharmaNanoGun

Population pharmacokinetics and pharmacokinetic/ pharmacodynamic analysis of daptomycin and linezolid for dosing optimisation in critically ill patients

330 p.En los últimos años el aumento de las resistencias antimicrobianas ha obstaculizado la capacidad de varios antibióticos para combatir las infecciones, lo que ha disminuido la eficacia numerosos tratamientos antibacterianos. Una de las principales acciones para evitar la exacerbación de este problema es la optimización de la dosificación. Esto puede resultar especialmente complicado a la hora de tratar sujetos en los que la farmacocinética (PK) y/o la farmacodinamia (PD) de los fármacos está alterada (p.ej. en los pacientes críticos). El principal objetivo de esta tesis fue desarrollar modelos farmacocinéticos poblacionales para dos antibióticos ampliamente utilizados en el tratamiento de pacientes críticos: daptomicina y linezolid; con el fin de evaluar la adecuación de los regímenes de dosificación mediante análisis PK/PD y simulación Monte Carlo. La PK de daptomicina se ajustó mejor a un modelo mono-compartimental y la de linezolid a un bicompartimental. La eliminación de ambos antibióticos estuvo condicionada por el aclaramiento de creatinina (Clcr) y, cuando los pacientes estaban sometidos a técnicas continuas de reemplazo renal (TCRR), también por el aclaramiento extracorpóreo (CLEC). El análisis PK/PD confirmó que las dosis estándares de daptomicina no serían suficientes para alcanzar altas probabilidades de éxito de la terapia al tratar infecciones causadas por microorganismos con concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) ¿ 1 mg/L en pacientes con Clcr> 60 ml/min, o en sujetos con valores de Clcr más bajos sometidos a TCRR. En estos pacientes, se necesitarían dosis más altas. Para tratar infecciones causadas por microrganismos con CMI ¿ 4 mg/L, incluso una dosis de 840mg/24h sería insuficiente La dosis estándar de linezolid (600mg/12h) no fue capaz de cubrir las infecciones causadas por patógenos con MIC ¿ 2 mg/L. La probabilidad de alcanzar el objetivo PK/PD no mejoró sustancialmente al aumentar la dosis a 600 mg/8h, pero incrementó la probabilidad de alcanzar concentraciones de fármaco relacionadas con toxicidad. La infusión continua puede mejorar los resultados de los pacientes, especialmente en aquellos con función renal conservada.PharmaNanoGun

Population pharmacokinetics of daptomycin in critically ill patients

Daptomycin has shown activity against a wide range of Gram-positive bacteria; however, the approved dosages usually seem insufficient for critically ill patients. The aim of this study was to develop a population pharmacokinetic model for daptomycin in critically ill patients and to estimate the success of the therapy by applying pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) criteria. Sixteen intensive care unit patients were included, four of whom underwent continuous renal replacement therapies (CRRT). Blood and, when necessary, effluent samples were drawn after daptomycin administration at previously defined time points. A population approach using NONMEM 7.3 was performed to analyse data. Monte Carlo simulations were executed to evaluate the suitability of different dosage regimens. The probabilities of achieving the PK/PD target value associated with treatment success (ratio of the area under the plasma concentration-time curve over 24 h divided by the minimum inhibitory concentration (AUC24/MIC ≥ 666)) and to reach daptomycin concentrations linked to toxicity (minimum concentration at steady-state (Cminss) ≥ 24.3 mg/L) were calculated. The pharmacokinetics of daptomycin was best described by a one-compartment model. Elimination was conditioned by the creatinine clearance (Clcr) and also by the extra-corporeal clearance when patients were subjected to continuous renal replacement therapy (CRRT). The PK/PD analysis confirmed that 280- and 420-mg/d dosages would not be enough to achieve high probabilities of target attainment for MIC values ≥ 1 mg/L in patients with Clcr ≥ 60 mL/min or in subjects with lower Clcrs but receiving CRRT. In these patients, higher dosages (560-840 mg/d) should be needed. When treating infections due to MIC values ≥ 4 mg/L, even the highest dose would be insufficient.This study was supported by the University of the Basque Country UPV/EHU (PPG17/65)

Impact of augmented renal clearance on the pharmacokinetics of linezolid: Advantages of continuous infusion from a pharmacokinetic/pharmacodynamic perspective

Objectives: The aim of this study was to assess the influence of renal function, in particular the presence of augmented renal clearance (ARC), on the pharmacokinetics of linezolid in critically ill patients. The effect of continuous infusion on the probability of therapeutic success from a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) perspective was also evaluated. Methods: Seventeen patients received linezolid (600 mg every 12 h) as a 30-min infusion and 26 as a continuous infusion (50 mg/h). The PK parameters were calculated and the probability of PK/PD target attainment (PTA) was estimated by Monte Carlo simulation (MCS) for different doses administered by intermittent (600 mg every 12 h or 600 mg every 8 h) or continuous infusion (50 mg/h or 75 mg/h). Results: In patients without ARC, the standard dose was adequate to attain the PK/PD target. However, linezolid clearance was significantly higher in ARC patients, leading to sub-therapeutic concentrations. Continuous infusion (50 mg/h) provided concentrations >= 2 mg/l in 70% of the ARC patients. MCS revealed that concentrations >= 2 mg/l would be reached in >90% of patients receiving 75 mg/h. Conclusions: ARC increases linezolid clearance and leads to a high risk of underexposure with the standard dose. Continuous infusion increases the PTA, but an infusion rate of 75 mg/h should be considered to ensure concentrations >= 2 mg/ml.This work was supported by the University of the Basque Country UPV/EHU (PPG17/65, GIU17/32), Spain

Analisi farmakozinetiko/farmakodinamikoa antimikrobianoen erabilera hobetzeko gaixo larrietan

Azken urteotan infekzioen tratamendua mundu mailako osasun publi-koko arazo bilakatu da, erresistentzien garapenaren ondorioz, bakterio multirresisten-teen agerpena izugarri igo baita. Antibiotiko berrien gabeziak merkatuan daudenen do-sifikazioen optimizazioaren premia areagotzen du. Zenbait pazientetan, gaixo larrietan esaterako, aipatutakoa egitea bereziki zaila suerta daiteke. Izan ere, beraien egoera fi-siopatologikoa dela eta, medikamentuen farmakozinetika eta farmakodinamia eralda-tuta daukate. Analisi farmakozinetiko/farmakodinamikoak, Monte Carlo simulazioekin batera, dosifikazio-erregimenen optimizazioa ahalbidetzen du. Horrela, tratamenduaren arrakasta bermatu eta erresistentzien agerpena ekiditen da.; Nowadays, the treatment of infectious diseases has become a global health issue, due to multi-resistant antibiotic bacteria. The lack of new antibiotics enhances urgent need for current antimicrobials’ dosing regimens optimization. This could be-come an extremely challenging duty when treating some kind of patients, such as the critically ill; as due to their physiophatological situation, both pharmacokinetics and pharmacodynamics might be altered. PK/PD analysis, together with Monte Carlo Sim-ulation, might be a useful tool in order to optimize dosing regimens of antibiotic agents and, therefore, improve clinical outcome and diminish emergence of resistances