Validation and Calibration of a Computer Simulation Model of Pediatric HIV Infection

Background: Computer simulation models can project long-term patient outcomes and inform health policy. We internally validated and then calibrated a model of HIV disease in children before initiation of antiretroviral therapy to provide a framework against which to compare the impact of pediatric HIV treatment strategies. Methods: We developed a patient-level (Monte Carlo) model of HIV progression among untreated children 1,300 untreated, HIV-infected African children. Results: In internal validation analyses, model-generated survival curves fit IeDEA data well; modeled and observed survival at 16 months of age were 91.2% and 91.1%, respectively. RMSE varied widely with variations in CD4% parameters; the best fitting parameter set (RMSE = 0.00423) resulted when CD4% was 45% at birth and declined by 6%/month (ages 0-3 months) and 0.3%/month (ages >3 months). In calibration analyses, increases in IeDEA-derived mortality risks were necessary to fit UNAIDS survival data. Conclusions: The CEPAC-Pediatric model performed well in internal validation analyses. Increases in modeled mortality risks required to match UNAIDS data highlight the importance of pre-enrollment mortality in many pediatric cohort studies

IeDEA-WHO Research-Policy Collaboration: contributing real-world evidence to HIV progress reporting and guideline development.

Partnerships between researchers and policymakers can improve uptake and integration of scientific evidence. This article describes the research-policy partnership between the International epidemiology Databases to Evaluate AIDS (IeDEA) ( www.iedea.org) and the World Health Organization (WHO), which was established in 2014. IeDEA is an international research consortium, which analyses data on almost 2 million people living with HIV under care in routine settings in 46 countries in Asia-Pacific, the Caribbean, Central and South America, North America and sub-Saharan Africa. Five multiregional analyses were identified to inform the WHO on progress towards the second and third 90s of the 90-90-90 targets in adults and children: (i) trends in CD4 cell counts at the start of antiretroviral therapy (ART); (ii) delays from enrolment in HIV care to ART initiation; (iii) the impact of ART guideline changes; (iv) retention in care, mortality and loss to follow-up; and (v) viral suppression within the first 3 years after initiating ART. Results from these analyses were contributed to the 2015 and 2016 WHO global HIV progress reports, will contribute to the 2018 report, and were published in academic journals. The partnership has been mutually beneficial: discussion of WHO policy agendas led to more policy-framed, relevant and timely IeDEA research, and the collaboration provided the WHO with timely access to the latest data from IeDEA, as it was shared prior to peer-review publication

24-Month Clinical, Immuno-Virological Outcomes, and HIV Status Disclosure in Adolescents Living With Perinatally-Acquired HIV in the IeDEA-COHADO Cohort in Togo and Côte d'Ivoire, 2015-2017

Background: Adolescents living with perinatally-acquired HIV (APHIV) face challenges including HIV serostatus disclosure. We assessed their 24-month outcomes in relation to the disclosure of their own HIV serostatus. Methods: Nested within the International epidemiologic Database to Evaluate AIDS pediatric West African prospective cohort (IeDEA pWADA), the COHADO cohort included antiretroviral (ART)-treated APHIV aged 10-19 years, enrolled in HIV care before the age of 10 years, in Abidjan (Côte d'Ivoire) and Lomé (Togo) in 2015. We measured the HIV serostatus disclosure at baseline and after 24 months and analyzed its association with a favorable combined 24-month outcome using logistic regression. The 24-month combined clinical immuno-virological outcome was defined as unfavorable when either death, loss to follow-up, progression to WHO-AIDS stage, a decrease of CD4 count >10% compared to baseline, or a detectable viral load (VL > 50 copies/mL) occurred at 24 months. Results: Overall, 209 APHIV were included (51.6% = Abidjan, 54.5% = females). At inclusion, the median CD4 cell count was 521/mm (3) [IQR (281-757)]; 29.6% had a VL measurement, of whom, 3.2% were virologically suppressed. APHIV were younger in Lomé {median age: 12 years [interquartile range (IQR): 11-15]} compared to Abidjan [14 years (IQR: 12-15, p = 0.01)]. Full HIV-disclosure increased from 41.6% at inclusion to 74.1% after 24 months. After 24 months of follow-up, six (2.9%) died, eight (3.8%) were lost to follow-up, and four (1.9%) were transferred out. Overall, 73.7% did not progress to the WHO-AIDS stage, and 62.7% had a CD4 count above (±10%) of the baseline value (48.6% in Abidjan vs. 69.0% in Lomé, p 2 years compared to those who had not been disclosed to [aOR = 0.21, 95% CI (0.05-0.84), p = 0.03]. Conclusions: The frequency of HIV-disclosure improved over time and differed across countries but remained low among West African APHIV. Overall, the 24-month outcomes were poor. Disclosure before the study was a marker of a poor 24-month outcome in Lomé. Context-specific responses are urgently needed to improve adolescent care and reach the UNAIDS 90% target of virological success

Severe morbidity and mortality in untreated HIV-infected children in a paediatric care programme in Abidjan, Côte d'Ivoire, 2004-2009

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Clinical evolution of HIV-infected children who have not yet initiated antiretroviral treatment (ART) is poorly understood in Africa. We describe severe morbidity and mortality of untreated HIV-infected children.</p> <p>Methods</p> <p>All HIV-infected children enrolled from 2004-2009 in a prospective HIV programme in two health facilities in Abidjan, Côte d'Ivoire, were eligible from their time of inclusion. Risks of severe morbidity (the first clinical event leading to death or hospitalisation) and mortality were documented retrospectively and estimated using cumulative incidence functions. Associations with baseline characteristics were assessed by competing risk regression models between outcomes and antiretroviral initiation.</p> <p>Results</p> <p>405 children were included at a median age of 4.5 years; at baseline, 66.9% were receiving cotrimoxazole prophylaxis, and 27.7% met the 2006 WHO criteria for immunodeficiency by age. The risk of developing a severe morbid event was 14% (95%CI: 10.7 - 17.8) at 18 months; this risk was lower in children previously exposed to any prevention of mother-to-child-transmission (PMTCT) intervention (adjusted subdistribution hazard ratio [sHR]: 0.16, 95% CI: 0.04 - 0.71) versus those without known exposure. Cumulative mortality reached 5.5% (95%CI: 3.5 - 8.1) at 18 months. Mortality was associated with immunodeficiency (sHR: 6.02, 95% CI: 1.28-28.42).</p> <p>Conclusions</p> <p>Having benefited from early access to care minimizes the severe morbidity risk for children who acquire HIV. Despite the receipt of cotrimoxazole prophylaxis, the risk of severe morbidity and mortality remains high in untreated HIV-infected children. Such evidence adds arguments to promote earlier access to ART in HIV-infected children in Africa and improve care interventions in a context where treatment is still not available to all.</p

Care of HIV-infected children before and after antiretroviral therapy initiation in West Africa : contribution towards the development of a multi-state model

L’accès aux interventions de la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) est limité en Afrique de l’Ouest et les mères infectées continuent de transmettre le virus à leurs enfants. D’importantes questions sur le diagnostic et traitement antirétroviral (TAR) précoce pour les enfants dans les pays à ressources-limitées restent sans réponses. La simulation est un outil utile qui permet d’intégrer toutes les données disponibles et de projeter à long terme les retombées cliniques et économiques de l’infection à VIH pédiatrique et informer les politiques de santé. Bien que les modèles de simulation soient mathématiquement sophistiqués, l’utilité des études basées sur la simulation dépend de la qualité des données de départ. L’objectif principal de ce travail était de fournir des données originales et récentes sur la mortalité, morbidité sévère et recours aux soins chez les enfants infectés par le VIH suivis dans des programmes de soins, avant et après initiation du TAR, dans le contexte du passage à l’échelle du TAR depuis 2004 en Afrique de l’Ouest. Nos résultats font ressortir un taux de mortalité comparable à d’autres études, atteignant 5.5% après 18 mois de suivi dans une cohorte d’enfants non traités par TAR, inclus à un âge médian de 5 ans. Les taux de morbidité sévère étaient élevés chez les enfants non traités mais aussi traités. Nous avons rapportés qu’une hospitalisation sur trois était provoquée par une morbidité infectieuse, évitable par une prophylaxie par cotrimoxazole, une intervention simple et efficace qui n’est toujours pas accessible à tous en Afrique de l’Ouest. Nous avons également observé un recours aux soins importants associé à la morbidité sévère. Cependant, parmi les enfants non traités, comme les traités, le recours aux soins était plus faible parmi les enfants les plus immunodéprimés. Le principal obstacle aux recours aux soins était le coût associé pour les familles. Enfin, les enfants qui initiaient un TAR l’initiaient trop tard, à un stade trop avancée de la maladie pour une restitution immunitaire pour âge ; la probabilité de rattraper une immunité normale était encore plus faible chez les enfants âgés > 5 ans comparé aux plus jeunes. Globalement, ce travail met en avant la nécessité de la mise en place de stratégies de diagnostic et traitement précoce. Optimiser le parcours de soins ainsi implique des interventions à de nombreux niveaux du système de soins et aucune approche unique ne pourra être efficace. De plus, les coûts liés à une prise en charge à vie devront être estimés dans un contexte où le VIH devient une maladie chronique engendrant un plus gros recours aux soins. Intégrer ces données dans un modèle de simulation permettra d’informer les politiques de santé et les soignants afin d’identifier les stratégies les plus efficaces et coût-efficaces pour le diagnostic, le traitement et le suivi à long terme de l’enfant infecté par le VIH dans les pays à ressources limitées.Access to prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) interventions is limited in West Africa and mothers continue to transmit HIV disease to their children. Important questions on early HIV diagnosis and early antiretroviral therapy (ART) for children in resource-limited settings remain unanswered. Computer simulation models can provide helpful information to project long-term patient outcomes and inform health policy. Although simulation models are computationally sophisticated, the usefulness of the results of modelling studies depends on the quality and accuracy of the data on which they are based. The main objective of the following work was to provide accurate and up-to-date data on mortality, severe morbidity and healthcare resource utilisation in HIV-infected children enrolled in care, before and after ART initiation in the context of the access to ART roll-out since 2004 in West Africa. Our findings suggest mortality rates comparable to those of other studies, reaching 5.5% by 18 months of follow-up in children enrolled in cohorts at a median age of 5 years who had not yet initiated ART. Severe morbidity rates were high, in both ART-treated and untreated children. We found that one hospitalisation in three was caused by an infectious disease, avoidable by cotrimoxazole prophylaxis, a simple and efficient intervention that is still not accessible to all in West Africa. We also reported substantial rates of healthcare resource utilisations associated with this severe morbidity. However, in both untreated and ART-treated children, healthcare resource utilisation was lower in the sickest, most immunodeficient children. Access to healthcare remains limited and one of the explanations we put forward are the costs borne by the families. Finally, children on ART remain initiated at a too late stage to be able to restore normal immunity for age; this is even less likely in those who initiated ART after 5 years compared to younger children. Overall, this work underlines the need for an effective early HIV diagnosis and treatment. Optimising this requires interventions at multiple levels of the healthcare system and no single approach is likely to be effective. Furthermore, lifetime treatment costs will need to be assessed as HIV becomes a chronic disease leading to greater healthcare resource utilisation. Integrating these data in computer simulation models will assist healthcare providers and policy-makers to identify the most effective and cost-effective strategies for diagnosis, treatment and monitoring of paediatric HIV in low income countries

La prise en charge du VIH pédiatrique avant et après traitement antirétroviral en Afrique de l’Ouest : contribution au développement d’une modélisation multi-états

L’accès aux interventions de la prévention de la transmission mère-enfant (PTME) est limité en Afrique de l’Ouest et les mères infectées continuent de transmettre le virus à leurs enfants. D’importantes questions sur le diagnostic et traitement antirétroviral (TAR) précoce pour les enfants dans les pays à ressources-limitées restent sans réponses. La simulation est un outil utile qui permet d’intégrer toutes les données disponibles et de projeter à long terme les retombées cliniques et économiques de l’infection à VIH pédiatrique et informer les politiques de santé. Bien que les modèles de simulation soient mathématiquement sophistiqués, l’utilité des études basées sur la simulation dépend de la qualité des données de départ. L’objectif principal de ce travail était de fournir des données originales et récentes sur la mortalité, morbidité sévère et recours aux soins chez les enfants infectés par le VIH suivis dans des programmes de soins, avant et après initiation du TAR, dans le contexte du passage à l’échelle du TAR depuis 2004 en Afrique de l’Ouest. Nos résultats font ressortir un taux de mortalité comparable à d’autres études, atteignant 5.5% après 18 mois de suivi dans une cohorte d’enfants non traités par TAR, inclus à un âge médian de 5 ans. Les taux de morbidité sévère étaient élevés chez les enfants non traités mais aussi traités. Nous avons rapportés qu’une hospitalisation sur trois était provoquée par une morbidité infectieuse, évitable par une prophylaxie par cotrimoxazole, une intervention simple et efficace qui n’est toujours pas accessible à tous en Afrique de l’Ouest. Nous avons également observé un recours aux soins importants associé à la morbidité sévère. Cependant, parmi les enfants non traités, comme les traités, le recours aux soins était plus faible parmi les enfants les plus immunodéprimés. Le principal obstacle aux recours aux soins était le coût associé pour les familles. Enfin, les enfants qui initiaient un TAR l’initiaient trop tard, à un stade trop avancée de la maladie pour une restitution immunitaire pour âge ; la probabilité de rattraper une immunité normale était encore plus faible chez les enfants âgés > 5 ans comparé aux plus jeunes. Globalement, ce travail met en avant la nécessité de la mise en place de stratégies de diagnostic et traitement précoce. Optimiser le parcours de soins ainsi implique des interventions à de nombreux niveaux du système de soins et aucune approche unique ne pourra être efficace. De plus, les coûts liés à une prise en charge à vie devront être estimés dans un contexte où le VIH devient une maladie chronique engendrant un plus gros recours aux soins. Intégrer ces données dans un modèle de simulation permettra d’informer les politiques de santé et les soignants afin d’identifier les stratégies les plus efficaces et coût-efficaces pour le diagnostic, le traitement et le suivi à long terme de l’enfant infecté par le VIH dans les pays à ressources limitées.Access to prevention of mother-to-child transmission (PMTCT) interventions is limited in West Africa and mothers continue to transmit HIV disease to their children. Important questions on early HIV diagnosis and early antiretroviral therapy (ART) for children in resource-limited settings remain unanswered. Computer simulation models can provide helpful information to project long-term patient outcomes and inform health policy. Although simulation models are computationally sophisticated, the usefulness of the results of modelling studies depends on the quality and accuracy of the data on which they are based. The main objective of the following work was to provide accurate and up-to-date data on mortality, severe morbidity and healthcare resource utilisation in HIV-infected children enrolled in care, before and after ART initiation in the context of the access to ART roll-out since 2004 in West Africa. Our findings suggest mortality rates comparable to those of other studies, reaching 5.5% by 18 months of follow-up in children enrolled in cohorts at a median age of 5 years who had not yet initiated ART. Severe morbidity rates were high, in both ART-treated and untreated children. We found that one hospitalisation in three was caused by an infectious disease, avoidable by cotrimoxazole prophylaxis, a simple and efficient intervention that is still not accessible to all in West Africa. We also reported substantial rates of healthcare resource utilisations associated with this severe morbidity. However, in both untreated and ART-treated children, healthcare resource utilisation was lower in the sickest, most immunodeficient children. Access to healthcare remains limited and one of the explanations we put forward are the costs borne by the families. Finally, children on ART remain initiated at a too late stage to be able to restore normal immunity for age; this is even less likely in those who initiated ART after 5 years compared to younger children. Overall, this work underlines the need for an effective early HIV diagnosis and treatment. Optimising this requires interventions at multiple levels of the healthcare system and no single approach is likely to be effective. Furthermore, lifetime treatment costs will need to be assessed as HIV becomes a chronic disease leading to greater healthcare resource utilisation. Integrating these data in computer simulation models will assist healthcare providers and policy-makers to identify the most effective and cost-effective strategies for diagnosis, treatment and monitoring of paediatric HIV in low income countries

Practices of Care to HIV-Infected Children: Current Situation in Cameroon

Background: To accelerate access to pediatric HIV care in Cameroon, operational challenges in implementing HIV pediatric care need to be identified. The aim of this study was to assess the knowledge, attitudes, and practices of health care workers regarding pediatric HIV infection in Cameroon. Methods: A descriptive cross-sectional study was conducted over a 4-month period (April to August 2014) in 12 health facilities in 7 regions of Cameroon selected using systematic random sampling. Data were collected from interviews with health care providers and managers using standardized self-administered questionnaires and stored in the ACCESS software. Results: In total, 103 health care providers were included in this study, of which 59 (57.3%) were health workers and 44 (42.7%) community agents. Most of the health workers in charge of HIV pediatric care were nurses, requiring effective medical task shifting that was institutionalized in Cameroon. The knowledge of health care providers in relation to pediatric HIV care was acceptable. Indications for prescription of test for early infant diagnosis were known (96.1%), but their attitudes and practices regarding initiating antiretroviral therapy (ART) in infants less than 2 years (5.2%) and first-line ART protocols (25.4%) were insufficient, due to little information about standard procedures. Conclusion: Capacity building of health care providers and large-scale dissemination of normative national documents are imperative to improve HIV pediatric care in the health care facilities

Costs of Care of HIV-Infected Children Initiating Lopinavir/Ritonavir-Based Antiretroviral Therapy before the Age of Two in Cote d'Ivoire.

OBJECTIVES:To access the costs of care for Ivoirian children before and after initiating LPV/r-based antiretroviral therapy (ART) before the age of two. METHODS:We assessed the direct costs of care for all HIV-infected children over the first 12 months on LPV/r-based ART initiated <2 years of age in Abidjan. We recorded all drug prescriptions, ART and cotrimoxazole prophylaxis delivery, medical analyses/examinations and hospital admissions. We compared these costs to those accrued in the month prior to ART initiation. Costs and 95% confidence intervals (95%CI) were estimated per child-month, according to severe morbidity. RESULTS:Of the 114 children screened, 99 initiated LPV/r-based ART at a median age of 13.5 months (IQR: 6.8-18.6); 45% had reached World Health Organization stage 3 or 4. During the first 12 months on ART, 5% died and 3% were lost to follow-up. In the month before ART initiation, the mean cost of care per child-month reached $123.39 (95$121.02-$125.74). After ART initiation, it was$42.53 (95%CI:$42.15-$42.91); 50% were ART costs. The remaining costs were non-antiretroviral drugs (18%) and medical analyses/examinations (14%). Mean costs were significantly higher within the first three months on ART ($48.76, 95$47.95-$49.56) and in children experiencing severe morbidity ($49.76, 95%CI:$48.61-50.90). CONCLUSION:ART reduces the overall monthly cost of care of HIV-infected children < 2 years. Because children were treated at an advanced HIV disease stage, the additional costs of treating severe morbidity on ART remain substantial. Strategies for treating HIV-infected children as early as possible must remain a priority in Côte d'Ivoire

Growth in the first 5 years after antiretroviral therapy initiation among HIV-infected children in the IeDEA West African Pediatric Cohort.

Objectif: Décrire l’évolution de la croissance et ses corrélats au cours des cinq premières années d'initiation du traitement antirétroviral (ART) chez les enfants infectés par le VIH, suivis en Afrique de l'Ouest. Méthodes: Tous les enfants infectés par le VIH âgés de moins de 10 ans suivis dans la cohorte IeDEA pWADA au début de l’ART, avec au moins une mesure anthropométrique au cours des cinq premières années de traitement, ont été inclus dans l’étude. La croissance a été décrite selon les normes de croissance de l'enfant de l’OMS, en utilisant le Z-score Poids pour l’âge (WAZ), le Z-score Taille pour l’âge (HAZ) et le Z-score Poids-pour-Taille/IMC pour l’âge (WHZ/BAZ). L’évolution de la croissance et ses corrélats, mesurés au début de l’ART, ont été modélisés dans des modèles mixtes linéaires individuels pour chaque indicateur anthropométrique, avec un terme spline ajouté aux points 12, 24 et 9 mois pour WAZ, HAZ et WHZ/BAZ respectivement. Résultats: Parmi les 4.156 enfants sélectionnés (45% de filles, âge médian au début l’ART 3,9 ans [intervalle interquartile IQR de 1,9 à 6,6] et au total 68% de malnutrition au début de l’ART), des gains importants ont été observés dans les 12, 24 et 9 premiers mois sous ART pour WAZ, HAZ et WHZ/BAZ respectivement. Les corrélats au début de l’ART pour une meilleure évolution de la croissance au cours du temps étaient: l’âge précoce (<2 ans), un déficit immunitaire sévère pour l’âge et la sévérité de la malnutrition. Conclusions: L’évolution de la croissance est particulièrement forte au cours des deux premières années sous ART, mais ralentit après cette période. Les gains de poids et de taille aident à récupérer du retard de croissance pré-ART mais sont insuffisants pour les plus sévèrement malnutris. La première année sous ART pourrait être la meilleure période pour les interventions nutritionnelles visant à optimiser la croissance à long terme des enfants infectés par le VIH.To describe growth evolution and its correlates in the first 5 years of antiretroviral therapy (ART) initiation among HIV-infected children followed up in West Africa. All HIV-infected children younger than 10 years followed in the IeDEA pWADA cohort while initiating ART, with at least one anthropometric measurement within the first 5 years of treatment were included in the study. Growth was described according to the WHO child growth standards, using Weight-for-age Z-score (WAZ), Height-for-age Z-score (HAZ) and Weight-for-Height/BMI-for-age Z-score (WHZ/BAZ). Growth evolution and its correlates, measured at ART initiation, were modelled in individual linear mixed models for each anthropometric indicator, with a spline term added at the 12-, 24- and 9-month time point for WAZ, HAZ and WHZ/BAZ, respectively. Among the 4156 children selected (45% girls, median age at ART initiation 3.9 years [IQR interquartile range 1.9-6.6], and overall 68% malnourished at ART initiation), important gains were observed in the first 12, 24 and 9 months on ART for WAZ, HAZ and WHZ/BAZ, respectively. Correlates at ART initiation of a better growth evolution overtime were early age (<2 years of age), severe immunodeficiency for age, and severity of malnutrition. Growth evolution is particularly strong within the first 2 years on ART but slows down after this period. Weight and height gains help to recover from pre-ART growth deficiency but are insufficient for the most severely malnourished. The first year on ART could be the best period for nutritional interventions to optimize growth among HIV-infected children in the long-term. Décrire l’évolution de la croissance et ses corrélats au cours des cinq premières années d'initiation du traitement antirétroviral (ART) chez les enfants infectés par le VIH, suivis en Afrique de l'Ouest. MÉTHODES: Tous les enfants infectés par le VIH âgés de moins de 10 ans suivis dans la cohorte IeDEA pWADA au début de l’ART, avec au moins une mesure anthropométrique au cours des cinq premières années de traitement, ont été inclus dans l’étude. La croissance a été décrite selon les normes de croissance de l'enfant de l’OMS, en utilisant le Z-score Poids pour l’âge (WAZ), le Z-score Taille pour l’âge (HAZ) et le Z-score Poids-pour-Taille/IMC pour l’âge (WHZ/BAZ). L’évolution de la croissance et ses corrélats, mesurés au début de l’ART, ont été modélisés dans des modèles mixtes linéaires individuels pour chaque indicateur anthropométrique, avec un terme spline ajouté aux points 12, 24 et 9 mois pour WAZ, HAZ et WHZ/BAZ respectivement. RÉSULTATS: Parmi les 4.156 enfants sélectionnés (45% de filles, âge médian au début l’ART 3,9 ans [intervalle interquartile IQR de 1,9 à 6,6] et au total 68% de malnutrition au début de l’ART), des gains importants ont été observés dans les 12, 24 et 9 premiers mois sous ART pour WAZ, HAZ et WHZ/BAZ respectivement. Les corrélats au début de l’ART pour une meilleure évolution de la croissance au cours du temps étaient: l’âge précoce (<2 ans), un déficit immunitaire sévère pour l’âge et la sévérité de la malnutrition. L’évolution de la croissance est particulièrement forte au cours des deux premières années sous ART, mais ralentit après cette période. Les gains de poids et de taille aident à récupérer du retard de croissance pré-ART mais sont insuffisants pour les plus sévèrement malnutris. La première année sous ART pourrait être la meilleure période pour les interventions nutritionnelles visant à optimiser la croissance à long terme des enfants infectés par le VIH