Management of neurological complications of infective endocarditis in ICU patients

Patients with infective endocarditis (IE) are generally referred to the intensive care unit (ICU) for one or more organ dysfunctions caused by complications of IE. Neurologic events are frequent causes of ICU admission in patients with IE. They can arise through various mechanisms consisting of stroke or transient ischemic attack, cerebral hemorrhage, mycotic aneurysm, meningitis, cerebral abscess, or encephalopathy. Most complications occur early during the course of IE and are a hallmark of left-sided abnormalities of native or prosthetic valves. Occlusion of cerebral arteries, with stroke or transient ischemic attack, accounts for 40% to 50% of the central nervous system complications of IE. CT scan is the most easily feasible neuroimaging in critically unstable patients. However, magnetic resonance imaging is more sensitive and when performed should follow a standardized protocol. In patients with ischemic stroke who are already receiving oral anticoagulant therapy, this treatment should be replaced by unfractionated heparin for at least 2 weeks with a close monitoring of coagulation tests. Mounting evidence shows that, for both complicated left-sided native valve endocarditis and Staphylococcus aureus prosthetic valve endocarditis, valve replacement combined with medical therapy is associated with a better outcome than medical treatment alone. In a recent series, approximately 50% of patients underwent valve replacement during the acute phase of IE before completion of antibiotic treatment. After a neurological event, most patients have at least one indication for cardiac surgery. Recent data from literature suggest that after a stroke, surgery indicated for heart failure, uncontrolled infection, abscess, or persisting high emboli risk should not be delayed, provided that the patient is not comatose or has no severe deficit. Neurologic complications of IE contribute to a severe prognosis in ICU patients. However, patients with only silent or transient stroke had a better prognosis than patients with symptomatic events. In addition, more than neurologic event per se, a better predictor of mortality is neurologic dysfunction, which is associated with location and extension of brain damage. Patients with severe neurological impairment and those with brain hemorrhage have the worse outcome

Intentional overdose with insulin: prognostic factors and toxicokinetic/toxicodynamic profiles

International audienc

Understanding brain dysfunction in sepsis

Sepsis often is characterized by an acute brain dysfunction, which is associated with increased morbidity and mortality. Its pathophysiology is highly complex, resulting from both inflammatory and noninflammatory processes, which may induce significant alterations in vulnerable areas of the brain. Important mechanisms include excessive microglial activation, impaired cerebral perfusion, blood–brain-barrier dysfunction, and altered neurotransmission. Systemic insults, such as prolonged inflammation, severe hypoxemia, and persistent hyperglycemia also may contribute to aggravate sepsis-induced brain dysfunction or injury. The diagnosis of brain dysfunction in sepsis relies essentially on neurological examination and neurological tests, such as EEG and neuroimaging. A brain MRI should be considered in case of persistent brain dysfunction after control of sepsis and exclusion of major confounding factors. Recent MRI studies suggest that septic shock can be associated with acute cerebrovascular lesions and white matter abnormalities. Currently, the management of brain dysfunction mainly consists of control of sepsis and prevention of all aggravating factors, including metabolic disturbances, drug overdoses, anticholinergic medications, withdrawal syndromes, and Wernicke’s encephalopathy. Modulation of microglial activation, prevention of blood–brain-barrier alterations, and use of antioxidants represent relevant therapeutic targets that may impact significantly on neurologic outcomes. In the future, investigations in patients with sepsis should be undertaken to reduce the duration of brain dysfunction and to study the impact of this reduction on important health outcomes, including functional and cognitive status in survivors

Systematic overdosing of oxa- and cloxacillin in severe infections treated in ICU: risk factors and side effects

Additional file 1: Figure S1. Flowchart of patients included between 2012 and 2014

Hyperglycaemia and apoptosis of microglial cells in human septic shock

International audienceIntroductionThe effect of hyperglycaemia on the brain cells of septic shock patients is unknown. The objective of this study was to evaluate the relationship between hyperglycaemia and apoptosis in the brains of septic shock patients.MethodsIn a prospective study of 17 patients who died from septic shock, hippocampal tissue was assessed for neuronal ischaemia, neuronal and microglial apoptosis, neuronal Glucose Transporter (GLUT) 4, endothelial inducible Nitric Oxide Synthase (iNOS), microglial GLUT5 expression, microglial and astrocyte activation. Blood glucose (BG) was recorded five times a day from ICU admission to death. Hyperglycaemia was defined as a BG 200 mg/dL g/l and the area under the BG curve (AUBGC) > 2 g/l was assessed.ResultsMedian BG over ICU stay was 2.2 g/l. Neuronal apoptosis was correlated with endothelial iNOS expression (rho = 0.68, P = 0.04), while microglial apoptosis was associated with AUBGC > 2 g/l (rho = 0.70; P = 0.002). Neuronal and microglial apoptosis correlated with each other (rho = 0.69, P = 0.006), but neither correlated with the duration of septic shock, nor with GLUT4 and 5 expression. Neuronal apoptosis and ischaemia tended to correlate with duration of hypotension.ConclusionsIn patients with septic shock, neuronal apoptosis is rather associated with iNOS expression and microglial apoptosis with hyperglycaemia, possibly because GLUT5 is not downregulated. These data provide a mechanistic basis for understanding the neuroprotective effects of glycemic control

Changes in CRH and ACTH Synthesis during Experimental and Human Septic Shock

Context The mechanisms of septic shock-associated adrenal insufficiency remain unclear. This study aimed at investigating the synthesis of corticotropin-releasing hormone (CRH) and vasopressin (AVP) by parvocellular neurons and the antehypophyseal expression of ACTH in human septic shock and in an experimental model of sepsis. Objective To test the hypothesis that ACTH secretion is decreased secondarily to alteration of CRH or AVP synthesis, we undertook a neuropathological study of the antehypophyseal system in patients who had died from septic shock and rats with experimental faecal peritonitis. Methods Brains obtained in 9 septic shock patients were compared to 10 nonseptic patients (controls). Parvocellular expression of AVP and CRH mRNA were evaluated by in situ hybridization. Antehypophyseal expression of ACTH, vasopressin V1b and CRH R1 receptors and parvocellular expression of iNOS in the PVN were evaluated by immunohistochemistry. The same experiments were carried out in a fecal peritonitis-induced model of sepsis. Data from septic rats with (n = 6) or without (n = 10) early death were compared to sham-operated (n = 8) animals. Results In patients and rats, septic shock was associated with a decreased expression of ACTH, unchanged expression of V1B receptor, CRHR1 and AVP mRNA, and increased expression of parvocellular iNOS compared to controls. Septic shock was also characterized by an increased expression of CRH mRNA in rats but not in patients, who notably had a greater duration of septic shock. Conclusion The present study suggests that in humans and in rats, septic shock is associated with decreased ACTH synthesis that is not compensated by its two natural secretagogues, AVP and CRH. One underlying mechanism might be increased expression of iNOS in hypothalamic parvocellular neurons

Delayed-Onset Hemolytic Anemia in Patients with Travel-Associated Severe Malaria Treated with Artesunate, France, 2011–2013

French Artesunate Working GroupInternational audienceArtesunate is the most effective treatment for severe malaria. However, delayed-onset hemolytic anemia has been observed in ≈20% of travelers who receive artesunate, ≈60% of whom require transfusion. This finding could discourage physicians from using artesunate. We prospectively evaluated a cohort of 123 patients in France who had severe imported malaria that was treated with artesunate; our evaluation focused on outcome, adverse events, and postartesunate delayed-onset hemolysis (PADH). Of the 123 patients, 6 (5%) died. Overall, 97 adverse events occurred. Among the 78 patients who received follow-up for >8 days after treatment initiation, 76 (97%) had anemia, and 21 (27%) of the 78 cases were recorded as PADH. The median drop in hemoglobin levels was 1.3 g/dL; 15% of patients with PADH had hemoglobin levels of <7 g/dL, and 1 required transfusion. Despite the high incidence of PADH, the resulting anemia remained mild in 85% of cases. This reassuring result confirms the safety and therapeutic benefit of artesunate

How valuable are your customers in the brand value co-creation process? The development of a Customer Co-Creation Value (CCCV) scale.

Despite an increasing amount of research on co-creation of value, in general, research on brand value co-creation remains limited. Particularly, how much value customers contribute to the brand value co-creation process remains unclear. This research develops in a series of eight studies the Customer Co-Creation Value (CCCV) measurement scale that helps firms assess the value of customers in the brand value co-creation process. The findings reveal that CCCV is a multidimensional construct consisting of two higher-order factors and seven dimensions: customer-owned resources (including brand knowledge, brand skills, brand creativity, and brand connectedness) and customer motivation (comprising brand passion, brand trust, and brand commitment). Further, the CCCV scale reliably and validly gauges the value customers contribute to a firm's brand. The CCCV framework helps marketing managers understand how customers can contribute to a firm's brand value cocreation efforts and how much value customers contribute to a brand in the co-creation process

Glucose neurotoxicity in critical illness

Kritieke ziekte wordt gedefinieerd als eender welke medische toestand waarbij de patiënt mechanische of farmacologische hulpmiddelen nodig heeft om vitale orgaanfuncties te ondersteunen. De meest voorkomende aandoeningen die kunnen leiden tot kritieke ziekte zijn onder meer ernstige sepsis, meervoudig trauma, gecompliceerde chirurgie en uitgebreide brandwonden. Een frequente complicatie van kritieke ziekte is de vroege ontwikkeling van een acute, diffuse hersendysfunctie, die kan variëren van verwarring tot coma. De patiënten vertonen meestal schommelingen in mentale toestand, een verlies van aandacht en een onsamenhangend denken, en beantwoorden hiermee aan de vooropgestelde criteria voor delirium. De ontwikkeling van hersendysfunctie bij kritiek zieke patiënten bleek onafhankelijk van andere risicofactoren een voorspellende factor te zijn voor een hogere kans op overlijden in de zes maanden volgend op de opname op de intensieve zorgenafdeling, op een langer verblijf in het ziekenhuis, op hogere ziekenhuiskosten en op aantasting van de cognitieve functies tot lang na ontslag uit het ziekenhuis. Meer recent werd een associatie gevonden tussen een langere duur van hersendysfunctie tijdens het verblijf in het ziekenhuis en slechtere globale scores bij evaluatie van cognitie enexecutieve functies bij patiënten die de kritieke ziekte konden overleven. Deze bevindingen suggereren dat hersendysfunctie bij kritiek zieke patiënten een weerspiegeling zou kunnen zijn van een opeenvolging van schadelijke gebeurtenissen die leiden tot een gemeenschappelijk meetbaar eindpunt van hersenbeschadiging, onder de vorm van permanente aantasting van de cognitieve functies. Daarom zou het voorkomen van hersendysfunctieof het reduceren van de duur van hersendysfunctie een belangrijk therapeutisch doel kunnen zijn voor de behandeling van kritiek zieke patiënten. Verscheidene parameters werden in verband gebracht met hersenbeschadiging en hersendysfunctie tijdens kritieke ziekte. Deze omvatten onder meer de basiskarakteristieken van de patiënt, de ernst van ziekte, omgevingsfactoren, medicatie en vaak voorkomende metabole stoornissen, waaronder koorts, verstoorde natriumhuishouding, hypoglycemie en mogelijk ook hyperglycemie. Onder deze factoren kwam hyperglycemie in het bijzonder naar voor als een mogelijk modifieerbare risicofactor tijdens kritieke ziekte. Ontregeling van glucosehomeostase, onder de vorm van hyperglycemie, herhaaldelijke episodes van hypoglycemie en/of opmerkelijke glucosevariabiliteit, is inderdaad een belangrijk kenmerk van kritieke ziekte,of al dan niet eerder diabetes werd vastgesteld bij de patiënt. Verscheidene mechanismen kunnen bijdragen tot een dergelijk verstoorde glucosehomeostase, zoals een reeds vooraf bestaand abnormaal glucosemetabolisme,systemische en immuunresponsen en het gebruik van bepaalde medicatie zoals steroïden en/of parenterale voeding. Door het aanrichten van schade aan kwetsbare regio s van de hersenen kan de ontregeling van de glucosehomeostase theoretisch gezien een belangrijke rol spelen in de ontwikkeling van neurologische complicaties van kritieke ziekte. Dergelijke complicaties zijn onder meer het ontwikkelen van delirium en polyneuropathie tijdens het verblijf op de intensieve zorgenafdeling en aantasting van decognitieve functies op lange termijn bij overlevers van kritieke ziekte. Het belangrijkste doel van deze doctoraatsthesis was om meer inzicht te krijgen in de mechanismen die aan de basis liggen van hersenbeschadiging en hersendysfunctie tijdens kritieke ziekte. We hebben ons hierbij in het bijzonder gericht op de potentiële neurotoxiciteit teweeggebracht door stress hyperglycemie als vaak voorkomende complicatie bij kritiek zieke patiënten. Om deze vraag te beantwoorden hebben we in de eerste plaats het effect bestudeerd van langdurige hyperglycemie op neuropathologische veranderingen die ontstaan bij kritiek zieke patiënten. We bestudeerden hiervoor hersenbiopsies van patiënten die overleden opde intensieve zorgenafdeling en geïncludeerd waren in twee grote gerandomiseerde studies over glycemiecontrole tijdens kritieke ziekte. Langdurige kritieke ziekte bij hyperglycemische patiënten ging samen met een toegenomen neuronale schade, een verstoorde astrocyt-activatie, een toegenomen activatie van microglia en apoptose van neuronale en glia-cellen, zowel in de hippocampus als in de frontale cortex. Het voorkomen van hyperglycemie via toediening van insuline kon op dosis-afhankelijke wijze demeeste van deze neuropathologische afwijkingen afzwakken. De frontale cortex bleek echter meer kwetsbaar voor schade door hyperglycemie, terwijl in de hippocampus meer schade werd gezien in kritiek zieke patiënten in vergelijking tot controles, ongeacht de glucosespiegels tijdens het verblijf op de intensieve zorgenafdeling. In een tweede studie onderzochten we de tijdseffecten van hyperglycemie en glycemiecontrole op de neuropathologische afwijkingen tijdens kritieke ziekte. Aangezien humane hersenbiopsies heel schaars beschikbaar zijn, hebben we hiervoor gebruik gemaakt van een in vivo diermodel van langdurige hyperinflammatoire kritieke ziekte in het konijn. Een periode van drie dagen kritieke ziekte leidde niet tot detecteerbare neuronale schade, terwijl na een periode van zeven dagen kritieke ziekte het percentage beschadigde neuronen in aanwezigheid van hyperglycemie heel sterk toegenomen was. Deze toename in neuronale schade kon significant afgezwakt worden door behoud van normoglycemie, ondanks een verhoogd risico op een hypoglycemische episode. Apoptische neuronen en gliacellen waren ook meer abundant in hyperglycemische dieren na zeven dagen ziekte in vergelijking met gezonde dieren,maar vergelijkbaar met deze gezonde dieren in normoglycemische konijnen. De oxidatieve stress status was niet beïnvloed na drie dagen van ziekte, maar hoger in hyperglycemische dan in normoglycemische konijnen na zeven dagen van ziekte. In hyperglycemische kritiek zieke konijnen was er een heel sterk toegenomen activatie van microglia die aangehouden werd tot zeven dagen van kritieke ziekte. Wanneer de konijnen normoglycemisch gehouden werden kon deze inflammatoire respons voorkomen worden. In hetzelfde diermodel konden we ook aantonen dat intraveneuze toediening van een gradueel toenemende hoeveelheid glucose onder behoud van normoglycemie geen substantieel effect had op neuronen en gliacellen in frontale cortex. Dit betekent dan ook dat de schade aangericht werd door de hoge circulerende glucosespiegels eerder dan de inname van glucose op zich. Bijgevolg kunnen we tot het algemene besluit komen dat het voorkomen van langdurige hyperglycemie via toediening van insuline tijdens kritieke ziekte de neuropathologische afwijkingen kan afzwakken, waarbij activatie van microglia de vroegste afwijking is die hiermee kan voorkomen worden. In een volgende studie valideerden we de glucoseneurotoxiciteit die we zagen bij kritiek zieke patiënten en konijnen in een goed gevalideerd muismodel van polymicrobiële sepsis, om toe te laten om later mechanistische studies te kunnen uitvoeren via genetische interferentie. Sepsis induceerde een trend tot toegenomen neuronale schade in hippocampus, ongeacht het niveau van glycemiecontrole. Neuronale schade was dubbel zo hoog in frontale cortex van hyperglycemische dieren, wat kon afgezwakt worden onder het behoud van normoglycemie. Microglia waren meer abundant aanwezig in frontale cortex en hippocampus in hyperglycemische dieren. Enkel in frontale cortex kon deze toename afgezwakt worden onder normoglycemie. De densiteit aan apoptotische cellen was significant hoger in frontale cortex, maar niet in hippocampus, van hyperglycemische muizen. De normoglycemische groep toonde een vergelijkbare apoptotische celdensiteit als gezonde muizen. Het muismodel reproduceert dus grotendeels deneuropathologische afwijkingen die zich voordoen in kritiek zieke patiënten en konijnen. Op basis van onze studies kunnen we geen conclusies trekken over de afzonderlijke invloed op de hersenen van hypoglycemische episodes tijdens kritieke zieke. We konden echter geen invloed detecteren van korte episodes van insuline-geïnduceerde hypoglycemie op de neuropathologische scores (neuronale schade en apoptose). Dit suggereertdat het risico door het tolereren van excessieve hyperglycemie de overhand haalt op het risico van een korte hypoglycemische episode die toediening van insuline met zich meebrengt. Onze data tonen inderdaad schadelijke effecten van hyperglycemie op het zenuwstelsel en suggereren neuroprotectie door het vermijden van excessieve hyperglycemie via insulinetoedoening, ondanks het risico op insuline-geïnduceerde hypoglycemische episodes. Vanuit een neuropathologisch standpunt kunnen we dus concluderen dat het behoud van strikte normoglycemie met insuline veilig blijkt voor neuronale integriteit. De voorgaande experimenten leerden ons dataangeboren immuniteit gemedieerd door microglia waarschijnlijk een cruciale rol speelt in de neurologische afwijkingen die optreden in de vroege fase van kritieke ziekte. In een volgende studie stelden we het doel voorop om het tijdsverloop van de vroege neuropathologische veranderingendie we zagen bij polymicrobiële sepsis in muizen te karakteriseren, metfocus op de microglia. C57BL/6J wild-type muizen en CX3CR1(GFP/+) transgene muizen, waarvan de microglia spontaan fluoresceren, werden at random onderworpen aan cecale ligatie en perforatie (sepsis) of een schijnoperatie (sham). Overlevende dieren werden 6, 12 of 24u na de ingreep opgeofferd. Het ziektegedrag werd gescoord voor de opoffering, waaruit bleek dat de septische dieren zich op de verschillende tijdspunten zieker gedroegen dan de sham group en gezonde controledieren. Hiermeer wordt de klinische relevantie van het diermodel bevestigd. Septische muizen vertoonden 24u na de ingreep dubbel zoveel beschadigde neuronen in hippocampusdan de sham-muizen, maar er was geen significant verschil op de 6 en 12u tijdspunten. In de frontale cortex was er reeds een significante toename in neuronale schade 12u na de inductie van sepsis. We bestudeerden vervolgens microglia op weefselcoupes van CX3CR1(GFP/+) muizen. Zo vonden we vroege, sterke cellulaire afwijkingen die correleerden met het ziektegedrag van de muizen en voorafgingen aan de neuronale letsels. De relatieve proportie van ATP dat geproduceerd wordt door mitochondriën bleek opvallend laag in microglia die geïsoleerd werden 24u na inductie van sepsis, hoewel er een toename was in de mitochondriale populatie en mtDNA gehalte. Dit is dan ook erg suggestief voor een mitochondriale dysfunctie in de microglia. Deze preliminaire resultaten over de microglialeafwijkingen in de vroege fase van sepsis openen perspectieven voor nieuwe therapeutische strategieën waarbij de microglia farmacologisch gemanipuleerd kunnen worden in de acute fase van ernstige systemische ziekte, om zo de verschrikkelijke neurologische complicaties te vermijden waarmee overlevers van kritieke ziekte geconfronteerd worden. /* Font Definitions */@font-face {font-family:Arial; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:3 0 0 0 1 0;}@font-face {font-family:Times; panose-1:2 0 5 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-charset:77; mso-generic-font-family:roman; mso-font-format:other; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:3 0 0 0 1 0;}@font-face {font-family:'ＭＳ 明朝'; panose-1:0 0 0 0 0 00 0 0 0; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:roman; mso-font-format:other; mso-font-pitch:fixed; mso-font-signature:1 134676480 16 0 131072 0;}@font-face {font-family:'ＭＳ 明朝'; panose-1:0 0 0 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:roman; mso-font-format:other; mso-font-pitch:fixed; mso-font-signature:1 134676480 16 0 131072 0;}@font-face {font-family:Calibri; panose-1:2 15 5 2 2 2 4 3 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:3 0 0 0 1 0;}@font-face {font-family:Cambria; panose-1:2 4 5 3 5 4 6 3 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:3 0 0 0 1 0;}@font-face {font-family:'MS Mincho'; panose-1:0 0 0 0 0 0 0 0 0 0; mso-font-alt:' l r  ¾ ©'; mso-font-charset:128; mso-generic-font-family:roman; mso-font-format:other; mso-font-pitch:fixed; mso-font-signature:1 134676480 16 0 131072 0;}@font-face {font-family:'Arial Unicode MS'; panose-1:2 11 6 4 2 2 2 2 2 4; mso-font-charset:0; mso-generic-font-family:auto; mso-font-pitch:variable; mso-font-signature:-134238209 -371195905 63 0 4129279 0;} /* Style Definitions */p.MsoNormal, li.MsoNormal, div.MsoNormal {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-parent:''; margin:0in; margin-bottom:.0001pt; mso-pagination:widow-orphan; font-size:12.0pt; font-family:Cambria; mso-ascii-font-family:Cambria; mso-ascii-theme-font:minor-latin; mso-fareast-font-family:'ＭＳ 明朝'; mso-fareast-theme-font:minor-fareast; mso-hansi-font-family:Cambria; mso-hansi-theme-font:minor-latin; mso-bidi-font-family:'Times New Roman'; mso-bidi-theme-font:minor-bidi; mso-ansi-language:FR; mso-fareast-language:FR; mso-no-proof:no;}h4 {mso-style-unhide:no; mso-style-qformat:yes; mso-style-link:'Heading 4 Char'; mso-style-next:Normal; margin:0in; margin-bottom:.0001pt; text-align:justify; text-justify:inter-ideograph; mso-pagination:widow-orphan; page-break-after:avoid; mso-outline-level:4; font-size:11.0pt; mso-bidi-font-size:12.0pt; font-family:Calibri; mso-fareast-font-family:'Times New Roman'; mso-bidi-font-family:'Times New Roman'; mso-fareast-language:FR; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal; mso-no-proof:no;}p {mso-style-unhide:no; mso-margin-top-alt:auto; margin-right:0in; mso-margin-bottom-alt:auto; margin-left:0in; mso-pagination:widow-orphan; font-size:10.0pt; font-family:'Times','serif'; mso-fareast-font-family:'MS Mincho'; mso-bidi-font-family:'Times New Roman'; mso-fareast-language:FR; mso-no-proof:yes;}span.Heading4Char {mso-style-name:'Heading4 Char'; mso-style-unhide:no; mso-style-locked:yes; mso-style-link:'Heading 4'; mso-ansi-font-size:11.0pt; font-family:Calibri; mso-ascii-font-family:Calibri; mso-fareast-font-family:'Times New Roman'; mso-hansi-font-family:Calibri; mso-bidi-font-family:'Times New Roman'; mso-ansi-language:EN-US; font-weight:bold; mso-bidi-font-weight:normal;}.MsoChpDefault {mso-style-type:export-only; mso-default-props:yes; font-family:Cambria; mso-ascii-font-family:Cambria; mso-ascii-theme-font:minor-latin; mso-fareast-font-family:'ＭＳ 明朝'; mso-fareast-theme-font:minor-fareast; mso-hansi-font-family:Cambria; mso-hansi-theme-font:minor-latin; mso-bidi-font-family:'Times New Roman'; mso-bidi-theme-font:minor-bidi; mso-ansi-language:FR; mso-fareast-language:FR;}@page WordSection1 {size:595.0pt 842.0pt; margin:70.85pt 70.85pt 70.85pt 70.85pt; mso-header-margin:35.4pt; mso-footer-margin:35.4pt; mso-paper-source:0;}div.WordSection1 {page:WordSection1;}-->status: publishe