Endoglin as an Adhesion Molecule in Mature and Progenitor Endothelial Cells: A Function Beyond TGF-β

Endoglin (ENG) is a transmembrane glycoprotein expressed on endothelial cells that functions as a co-receptor for several ligands of the transforming growth factor beta (TGF-β) family. ENG is also a recognized marker of angiogenesis and mutations in the endoglin gene are responsible for Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT) type 1, a vascular disease characterized by defective angiogenesis, arteriovenous malformations, telangiectasia, and epistaxis. In addition to its involvement in the TGF-β family signaling pathways, several lines of evidence suggest that the extracellular domain of ENG has a role in integrin-mediated cell adhesion via its RGD motif. Indeed, we have described a role for endothelial ENG in leukocyte trafficking and extravasation via its binding to leukocyte integrins. We have also found that ENG is involved in vasculogenic properties of endothelial progenitor cells known as endothelial colony forming cells (ECFCs). Moreover, the binding of endothelial ENG to platelet integrins regulate the resistance to shear during platelet-endothelium interactions under inflammatory conditions. Because of the need for more effective treatments in HHT and the involvement of ENG in angiogenesis, current studies are aimed at identifying novel biological functions of ENG which could serve as a therapeutic target. This review focuses on the interaction between ENG and integrins with the aim to better understand the role of this protein in blood vessel formation driven by progenitor and mature endothelial cells

La distinction public-privé à l’épreuve du débat bioéthique : le cas de la controverse au sujet des embryons in vitro

Dans un contexte de stabilisation du débat bioéthique en France, l’explication consensuelle en science politique consiste à privilégier une lecture agonistique opposant terme à terme conservatisme moral et pro­gressisme scientifique. Par une approche de théorie politique, cet article questionne cette hypothèse en posant la question de savoir dans quelle mesure le débat bioéthique tel qu’il est effectivement mené peut être analysé dans les termes du libéralisme politique privilégiant la distinction public-privé. En prenant appui sur l’observation et l’étude du débat au sujet des embryons in vitro surnuméraires, considéré comme particulièrement heuristique, l’article vise à l’ana-lyser au regard d’une conceptualisation alternative qui privilégie le désaccord, l’ambivalence des positions et l’accommodement.As the bioethics debate stabilizes in France, most of the political scientists agree to privilege agonistic explanations which confront moral conservatism, on the one hand, and scientific liberalism, on the other. Endorsing a political theory approach, this article ques­tions this hypothesis and, by emphasizing the impact of new biomedical engineering, it intends to challenge mainstream liberalism. Tackling more specifically the issue of in vitro embryos, which is considered as a road map for taking the new biomedical liberties seriously, it sheds light on the limits of the liberal framework (Rawls, Habermas) while aiming to demonstrate the alternative relevance of the concepts of disagreement and accommodation.

Multi-layered Spectral Formation in SNe Ia Around Maximum Light

We use the radiative transfer code PHOENIX to study the line formation of the wavelength region 5000-7000 Angstroms. This is the region where the SNe Ia defining Si II feature occurs. This region is important since the ratio of the two nearby silicon lines has been shown to correlate with the absolute blue magnitude. We use a grid of LTE synthetic spectral models to investigate the formation of line features in the spectra of SNe Ia. By isolating the main contributors to the spectral formation we show that the ions that drive the spectral ratio are Fe III, Fe II, Si II, and S II. While the first two strongly dominate the flux transfer, the latter two form in the same physical region inside of the supernova. We also show that the naive blackbody that one would derive from a fit to the observed spectrum is far different than the true underlying continuum.Comment: 35 pages, 15 figures, ApJ (2008) 684 in pres

Avant-propos : penser le politique par le film

En proposant de s’intéresser aux rapports entre politique et cinéma, ce numéro aborde un champ de recherche original peu défriché en science politique. Ce dossier se situe dans le prolongement des publications de dossiers consacrés à cette question notamment dans les revues Politix en 2003 et Raisons politiques en 2010. Au vu des travaux menés dans le cadre de la 58e Section thématique du XIIe congrès de l’Association française de science politique (AFSP) qui a été organisée à Paris le 8 et l..

Avant-propos : penser le politique par le film

En proposant de s’intéresser aux rapports entre politique et cinéma, ce numéro aborde un champ de recherche original peu défriché en science politique. Ce dossier se situe dans le prolongement des publications de dossiers consacrés à cette question notamment dans les revues Politix en 2003 et Raisons politiques en 2010. Au vu des travaux menés dans le cadre de la 58e Section thématique du XIIe congrès de l’Association française de science politique (AFSP) qui a été organisée à Paris le 8 et l..

Modulation du potentiel angiogène des progéniteurs endothéliaux humains par des biomarqueurs plasmatiques vasculaires

Rationnel : L implication établie des progéniteurs endothéliaux circulants dans les phénomènes de néovascularisation chez l adulte a stimulé la recherche de thérapeutiques angiogènes basées sur la greffe de ces cellules. Deux types cellulaires au phénotype endothélial sont actuellement définis entre autres par leur cinétique d apparition en culture : les progéniteurs précoces (CFU-EC ou CAC) et tardifs (ECFC). Notre équipe a montré que l injection thérapeutique de cellules mononucléées de moelle osseuse (BM-MNC) permettait la néovascularisation du site ischémié chez des patients atteints d artériopathie des membres inférieurs, et que les néovaisseaux formés avaient le phénotype d ECFC. Nous avons dans un premier temps mesuré les concentrations de différentes protéines modulant l angiogenèse, chez des patients atteints de pathologies ischémiques et cardiovasculaires, ou impliquant des anomalies vasculaires associées à la fibrose. Ainsi, le transforming growth factor - b1 (TGF-b1) dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), la thrombospondine-1 (TSP-1) dans l artériopathie des membres inférieurs (AMI), et le placental growth factor (PlGF) chez les patients atteints de pathologies cardiovasculaires [syndrome coronarien aigu (SCA), ou patients devant subir une chirurgie de la valve ou un pontage coronarien], se sont distingués comme potentiel biomarqueur plasmatique dans ces pathologies, et ont été étudiés dans la biologie des ECFC humaines.Résultats : Le taux plasmatique de TGF-b1 est augmenté chez les patients atteints de FPI par rapport à la population contrôle ; il a un effet pro-angiogène in vivo (vascularisation des implants de Matrigel®) et in vitro (prolifération et migration des ECFC) via les récepteurs ALK-1, ALK-5 et TGF-bRII. Le taux plasmatique de TSP-1 est augmenté chez les patients artéritiques par rapport à la population contrôle. Par ailleurs les néovaisseaux formés de patients artéritiques ayant été traités par injection locale de BM-MNC expriment la TSP-1. Dans les modèles murins de Matrigel®-plugs et d ischémie du membre inférieur (IMI), la TSP-1 induit une diminution de la vascularisation des implants ainsi qu une diminution de la revascularisation du membre ischémié. In vitro, la TSP-1 augmente l adhésion via un mécanisme N-Terminal dépendant, et diminue le potentiel angiogène (prolifération et migration) des ECFC via sa liaison au récepteur CD47, ce qui active la voie de signalisation SDF-1/CXCR4. Le taux plasmatique de PlGF est augmenté chez les patients atteints de SCA par rapport à 2 populations contrôles ; il est également augmenté chez les patients ayant subit une chirurgie cardiaque. Les PlGF-1 et -2 potentialisent la tubulogenèse des ECFC in vitro via la phosphorylation du récepteur VEGFR1. Cet effet est aboli lorsque le VEGFR1 est inhibé par ARN interférence ou par le composé chimique 4321 . De plus ce composé 4321 inhibe la vascularisation des implants de Matrigel®, ainsi que la revascularisation du membre ischémié dans le modèle d IMI.Conclusions : Le TGF-b1 joue un rôle dans le remodelage vasculaire de la FPI via les ECFC ; la TSP-1 est un potentiel biomarqueur de l angiogenèse induite par les ECFC dans l AMI ; l inhibition de la voie PlGF/VEGFR1 module la tubulogenèse induite par les ECFC, cellules impliquées dans la formation de nouveaux vaisseaux. Nous avons ainsi mis en évidence 3 protéines modulant l angiogenèse dans 3 contextes pathologiques différents, caractérisés par un remodelage vasculaire et où les ECFC sont impliquées dans leurs mécanismes physiopathologiques. Ces 3 protéines se présentent donc comme de potentiels biomarqueurs plasmatiques, modulant les propriétés angiogènes des ECFC et pouvant influencer leur efficacité en tant que produit de thérapie cellulaire. Ces protéines jouent un rôle probable dans l équilibre homéostatique au décours des pathologies concernées.Rationale: The pro-angiogenic capacities of endothelial progenitor cells are now well established, and their involvement in neovascularization events in adults has stimulated the research in the field of angiogenic therapy based on transplant of these cells. Current data converge towards the notion of two cell types with endothelial phenotype, defined at least by their kinetics of appearance in culture: early endothelial progenitor cells (CFU-EC or CAC) and late (ECFC). Our team has shown that the therapeutic injection of bone marrow mononuclear cells (BM-MNC) led to neovascularization of the ischemic site in patients with critical limb ischemia, and that the new vessels formed bore the phenotype of ECFC. We initially measured the concentrations of different proteins modulating angiogenesis in patients with ischemic and cardiovascular diseases, or involving vascular abnormalities associated with fibrosis. Thus, the transforming growth factor - ß1 (TGF-ß1) in idiopathic pulmonary fibrosis, the thrombospondin-1 (TSP-1) in peripheral artery disease, and the placental growth factor (PlGF) in patients with cardiovascular diseases [acute coronary syndrome (ACS), patients undergoing valve surgery or coronary artery bypass surgery], emerged as potential plasmatic biomarkers in these pathological settings, and have been studied in the biology of human ECFC.Results: TGF-ß1 plasma level is increased in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) compared to the control population; it exerts a pro-angiogenic effect in vivo (vascularization of Matrigel ®-plugs) and in vitro (proliferation and migration of ECFC) via ALK-1, ALK-5 and TGF-ßRII receptors. TSP-1 plasma level is increased in patients with peripheral artery disease (PAD) compared to the control population. In addition, the new vessels formed in PAD patients treated by local injection of BM-MNC express TSP-1. In murine models of Matrigel ®-plugs and hindlimb ischemia, TSP-1 induces a decrease in plugs vascularization and impaired revascularization of ischemic limb. In vitro, TSP-1 increases ECFC adhesion via an N-terminal dependent mechanism and reduces their angiogenic potential (proliferation and migration) via its binding to CD47 receptor, which activates the SDF-1/CXCR4 signaling pathway. PlGF plasma level is increased in ACS patients compared with the control population and stable angina patients and is also increased in patients undergoing cardiac surgery. PlGF-1 and -2 potentiate ECFC tubulogenesis in vitro via phosphorylation of the VEGFR1 receptor. This effect was abolished when the ECFC VEGFR1 is inhibited by RNA interference or by the chemical compound "4321". In addition this compound "4321" inhibits the vascularization of Matrigel ®-plugs, and revascularization of the ischemic limb in the hindlimb ischemia model.Conclusions: TGF-ß1 is involved in the IPF vascular remodeling through ECFC; TSP-1 is a potential biomarker of angiogenesis induced by ECFC in PAD; the inhibition of the PlGF/VEGFR1 pathway modulates ECFC tubulogenesis, cells involved in the formation of new vessels. We thus identified three proteins that modulate angiogenesis in three different pathological settings characterized by a vascular remodeling and where ECFC are involved in their pathophysiology. These three proteins therefore state as potential plasmatic biomarkers, modulating ECFC angiogenic properties and are able to influence their efficacy as a cell therapy product. These plasmatic biomarkers likely play a role in the homeostasis of those pathologies progress.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocPARIS-BIUM-Bib. électronique (751069903) / SudocSudocFranceF

Physiologie du compartiment endothélial circulant dans l'hypertension artérielle pulmonaire et perspectives de développement d'un produit de thérapie cellulaire

L endothélium joue un rôle primordial dans le développement et le maintien des multiples fonctions vasculaires. Il est ainsi largement impliqué dans des situations pathologiques comme les maladies cardio-vasculaires. La description de marqueurs endothéliaux circulants a permis une exploration non invasive de l'endothélium. Notre équipe s est intéressée principalement aux cellules endothéliales circulantes (CEC), dont le taux reflète la lésion ou l activation de l endothélium, et aux progéniteurs endothéliaux circulants (PEC), marqueurs de régénération endothéliale. La découverte en 1997 par Asahara de la présence chez l adulte de ces PEC, participant à la formation de nouveaux vaisseaux par vasculogenèse, a ouvert de nouvelles perspectives, notamment pour la thérapie cellulaire des pathologies ischémiques. Ce travail a consisté à développer les méthodes d étude de ces cellules dans plusieurs contextes. Tout d abord, nous avons exploré l utilité de ces marqueurs dans la physiopathologie de l hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Puis nous avons analysé le potentiel de mobilisation des progéniteurs endothéliaux à partir de la paroi vasculaire lors d une ischémie locale chez des volontaires sains dans le cadre du développement d un produit de thérapie cellulaire autologue. Une partie de ce projet a été de mettre en place et d optimiser les techniques d étude de ces marqueurs. Les CEC ont été quantifiées par immunoséparation magnétique (IMS), technique mise au point en 1992 (Dignat-George 1992) et transférée dans notre laboratoire. La quantification des PEC a été réalisée par cytométrie en flux et par culture cellulaire. En culture, deux types de PEC sont décrits : les PEC précoces, dont l origine est monocytaire et pour lesquels la culture est déjà standardisée, et les Endothelial Colony Forming Cells (ECFC), seules cellules présentant des caractéristiques de cellules endothéliales progénitrices et pouvant être proposées comme produit de thérapie cellulaire. Nous avons optimisé la quantification des ECFC en culture en étudiant l effet de diverses matrices et de la densité d ensemencement des cellules mononucléées issues du sang total sur l obtention de ces cellules et leurs propriétés angiogènes. La dysfonction endothéliale a été décrite comme un élément central dans le développement de l HTAP dont le diagnostic repose sur la mesure de la pression artérielle pulmonaire par cathétérisme cardiaque droit. En l absence de marqueur biologique non invasif dans cette maladie, nous avons quantifié les CEC et les progéniteurs circulants dans deux études. Une étude réalisée chez des patients adultes a montré une augmentation spécifique des CEC dans l HTAP et non dans l hypertension pulmonaire thromboembolique chronique. Ainsi les CEC semblent être le reflet des lésions endothéliales pulmonaires et non de la sévérité clinique des patients. L autre étude a montré l intérêt de la quantification des CEC dans la prise en charge thérapeutique des enfants souffrant d HTAP secondaire à une cardiopathie congénitale, dont les formes irréversibles présentaient des taux élevés de CEC. Nous avons ainsi défini un nouveau marqueur non invasif à utilité diagnostique et pronostique. Les PEC sont des cellules rares dans le sang circulant, difficiles à expandre, et dont les essais de mobilisation médullaire se sont révélés insuffisants. L hypothèse récente d une réserve vasculaire des progéniteurs endothéliaux nous a conduits à étudier l effet d un processus d ischémie locale sur la mobilisation de ces cellules chez des volontaires sains. Deux groupes d'âge ont été inclus afin d'évaluer l'impact du vieillissement sur la méthode de mobilisation étudiée. Malgré un effet de cette ischémie sur la dilatation endothéliale cette méthode n a pas permis de mobiliser significativement les PEC issus de la paroi endothéliale, quel que soit l'âge des sujets. A l inverse, l hypoxie a eu un effet délétère sur les capacités angiogènes des ECFC.The endothelium plays a key role in the development and the homeostasis of vascular functions. It is also well involved in pathological situations like cardiovascular diseases. Thanks to the description of circulating endothelial markers, non invasive study of the endothelium is now possible. Our group was particularly interested in circulating endothelial cells (CECs), the level of which reflects an endothelial activation or lesion, and to circulating endothelial progenitors cells (EPCs), markers of endothelial repair. EPC description by Asahara in 1997 in adult blood, involved in new blood vessel formation by vasculogenesis, offered new perspectives, specially for cell therapy in ischemic diseases. This work consisted in the development of methods to study these markers in different contexts. First, we explored the interest of these markers in the physiopathology of pulmonary arterial hypertension (PAH). Then we evaluated endothelial progenitors mobilization from the vascular wall by a local ischemia process in healthy volunteers, in the perspective of an autologous cell therapy product development. One part of this project was the implementation and optimization of the methods to study CEC and EPC. CEC were quantified by magnetic immunoseparation. This technique was developped in 1992 by F. Dignat-George's group and transferred in our laboratory. EPC were quantified by flow cytometry and cell culture. Two types of EPC are described in culture: the early EPC, which originate from monocyte lineage and which culture is standardized, and the Endothelial Colony Forming Cells (ECFC), the only cells presenting endothelial progenitor cell properties and which use as a cell therapy product can be considered. ECFC quantification by culture was optimized by assessment of the impact of diverse matrices and seeding concentrations of mononuclear cells isolated from whole blood, on ECFC commitment and their angiogenic properties. Endothelial dysfunction was described as a central element in the development of PAH, which diagnosis is based on the use of right heart catheterization. Due to the lack of noninvasive marker for this disease, CEC and circulating progenitors were quantified in two studies. One of them realized in adult patients showed a specific increase of CEC in PAH and not in post-embolic PH. CEC would then reflect the presence of specific endothelial lesions and not the clinical state of the patients. The other study demonstrated the interest of CEC quantification in the therapeutic care of children with PAH secondary to congenital heart disease, for whom patients in irreversible state had a higher level of CEC. We then defined a new noninvasive biomarker.that can be used for the diagnosis and prognosis of PAH. EPC are rare events in whole blood, difficult to expand and for which, mobilization protocols revealed insufficient. The recent hypothesis of a vascular reservoir for endothelial progenitor led us to study the effect of a local ischemia procedure on the mobilization of these cells in healthy volunteers. Two age groups were included to assess the impact of aging on this procedure. Despite a significant endothelial dilation with the local ischemia, no EPC were mobilized, whatever the age group. Ischemia even altered ECFC angiogenic properties.PARIS5-Bibliotheque electronique (751069902) / SudocPARIS-BIUM-Bib. électronique (751069903) / SudocSudocFranceF

Type Ia Supernova Spectral Line Ratios as Luminosity Indicators

Type Ia supernovae have played a crucial role in the discovery of the dark energy, via the measurement of their light curves and the determination of the peak brightness via fitting templates to the observed lightcurve shape. Two spectroscopic indicators are also known to be well correlated with peak luminosity. Since the spectroscopic luminosity indicators are obtained directly from observed spectra, they will have different systematic errors than do measurements using photometry. Additionally, these spectroscopic indicators may be useful for studies of effects of evolution or age of the SNe Ia progenitor population. We present several new variants of such spectroscopic indicators which are easy to automate and which minimize the effects of noise. We show that these spectroscopic indicators can be measured by proposed JDEM missions such as SNAP and JEDI.Comment: 50 pages, 19 figures, 24 tables, submitted to Ap

Treprostinil increases the number and angiogenic potential of endothelial progenitor cells in children with pulmonary hypertension

Background Pulmonary vasodilators in general and prostacyclin therapy in particular, have markedly improved the outcome of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). As endothelial dysfunction is a key feature of PAH, and as endothelial progenitor cells (EPC) may contribute to vascular repair in PAH, we suspected that prostacyclin therapy might enhance EPC numbers and functions. In the present study, objectives were to determine whether EPC may contribute to vasodilator treatment efficacy in PAH. Methods We quantified CD34+ cells, CFU-Hill and ECFC (endothelial colony forming cells) in peripheral blood from children with idiopathic PAH (n = 27) or PAH secondary to congenital heart disease (n = 52). CD34+ were enumerated by flow cytometry, CFU-Hill and ECFC by a culture assay. ECFC grown ex vivo were tested for their angiogenic capacities before and after prostacyclin analog therapy (subcutaneous treprostinil). Results ECFC counts were significantly enhanced in the 8 children treated with treprostinil, while no change was observed in children receiving oral therapy with endothelin antagonists and/or PDE5 inhibitors. CD34+ cell and CFU-Hill counts were unaffected. ECFC from patients treated with treprostinil had a hyperproliferative phenotype and showed enhanced angiogenic potential in a nude mouse preclinical model of limb ischemia. Conclusions ECFC may partly mediate the clinical benefits of prostanoids in pulmonary arterial hypertension