A human postnatal lymphoid progenitor capable of circulating and seeding the thymus

Identification of a thymus-seeding progenitor originating from human bone marrow (BM) constitutes a key milestone in understanding the mechanisms of T cell development and provides new potential for correcting T cell deficiencies. We report the characterization of a novel lymphoid-restricted subset, which is part of the lineage-negative CD34+CD10+ progenitor population and which is distinct from B cell–committed precursors (in view of the absence of CD24 expression). We demonstrate that these Lin−CD34+CD10+CD24− progenitors have a very low myeloid potential but can generate B, T, and natural killer lymphocytes and coexpress recombination activating gene 1, terminal deoxynucleotide transferase, PAX5, interleukin 7 receptor α, and CD3ε. These progenitors are present in the cord blood and in the BM but can also be found in the blood throughout life. Moreover, they belong to the most immature thymocyte population. Collectively, these findings unravel the existence of a postnatal lymphoid-polarized population that is capable of migrating from the BM to the thymus

Extensive multilineage analysis in patients with mixed chimerism after allogeneic transplantation for sickle cell disease: insight into hematopoiesis and engraftment thresholds for gene therapy

Although studies of mixed chimerism following hematopoietic stem cell transplantation in patients with sickle cell disease (SCD) may provide insights into the engraftment needed to correct the disease and into immunological reconstitution, an extensive multilineage analysis is lacking. We analyzed chimerism simultaneously in peripheral erythroid and granulomonocytic precursors/progenitors, highly purified B and T lymphocytes, monocytes, granulocytes and red blood cells (RBC). Thirty-four patients with mixed chimerism and ≥12 months of follow-up were included. A selective advantage of donor RBC and their progenitors/precursors led to full chimerism in mature RBC (despite partial engraftment of other lineages), and resulted in the clinical control of the disease. Six patients with donor chimeris

RUNX1-dependent RAG1 deposition instigates human TCR-δ locus rearrangement

V(D)J recombination of TCR loci is regulated by chromatin accessibility to RAG1/2 proteins, rendering RAG1/2 targeting a potentially important regulator of lymphoid differentiation. We show that within the human TCR-α/δ locus

Dissection moléculaire et fonctionnelle de Delta1, un ligand de Notch (mise en évidence d'une fonction cellulaire autonome de Delta1)

PARIS-BIUSJ-Thèses (751052125) / SudocPARIS-BIUSJ-Physique recherche (751052113) / SudocSudocFranceF

Hématopoïèse humaine : des cellules CD34 aux lymphocytes T

Les cellules souches hématopoïétiques (CSH)représentent cette petite population cellulaire responsable de la production de toutes les lignées sanguines et du maintien de leur homéostasie au cours de la vie d’un individu, grâce à deux propriétés clés : l’autorenouvellement et la multipotence.Parmi les cellules sanguines, les lymphocytes T occupent une place particulière. La différenciation vers les lignées Tγδ ou Tαβ intervient en effet dans un organe (le thymus) différent de celui qui produit et amplifie les progéniteurs immatures (le foie foetal ou la moelle osseuse), ce qui implique la migration d’un progéniteur hématopoïétique immature du foie foetal et, plus tard, de la moelle osseuse au thymus. La différenciation lymphoïde T se caractérise par la sélection thymique et la production de lymphocytes T présentant un répertoire diversifié, capable de répondre à tous les antigènes étrangers qu’un individu peut rencontrer. Ces mécanismes complexes de différenciation, extrêmement différents de ceux qui caractérisent la production des compartiments myéloïdes (érythroïde ou granulomacrophagique), composés de cellules matures identiques entre elles phénotypiquement et fonctionnellement, et qui complètentleur maturation dans la moelle osseuse, rendent compte, au moins en partie, de nos connaissances limitées de ce processus de différenciation lymphoïde. Enfin, la troisième particularité de la différenciation des lymphocytes T est liée aux changements ontogéniques caractérisés par plusieurs vagues discontinues de colonisation thymique, ainsi que par une production massive de progéniteurs lymphoïdes pendant la vie foetale et les premières années de vie postnatale, qui diminue progressivement au cours du vieillissement.Récemment, le clonage des nouvelles cytokines hématopoïétiques impliquées dans le développement lymphoïde, la découverte des gènes impliqués dans certaines formes de déficits immunitaires héréditaires chez l’homme et les connaissances obtenues quant aux rôles physiologique et pathologique de certains facteurs tels que les récepteurs Notch ont amélioré notre vision de cette voie de différenciation. Cet article fait le point sur ces données et souligne les questions encore non résolues. La description détaillée de la lymphopoïèse T est d’une importance capitale, qui pourrait faciliter la mise au point de nouveaux protocoles thérapeutiques capables d’accélérer la reconstitution immunologique après une greffe allogénique de CSH partiellement compatible pour les groupes HLA, ou encore de participer au traitement de la lymphopénie T dont souffrent les patientsatteints de sida

The intracellular region of Notch ligands Dll1 and Dll3 regulates their trafficking and signaling activity

Genetic studies have shown that ubiquitination and endocytosis of the Drosophila ligand Delta in signal-sending cells are required for activation of Notch signaling, but how these events promote Notch activation remains poorly understood. Here, we show that an ubiquitination-defective mutant of the murine Delta-homologue Dll1 is endocytosed but, in contrast to the wild-type Dll1, is unable to subsequently recycle back to the cell surface or to bind Notch1 efficiently. These results demonstrate that ubiquitination, although not required for endocytosis, is essential for Dll1 recycling and that recycling is required to acquire affinity for the receptor. On the other hand, a chimeric molecule encompassing the extracellular domain of Dll1 and the transmembrane/intracellular domain of Dll3, which contains no lysine, is endocytosed, recycled, and interacts with Notch1 but is unable to induce transendocytosis of the extracellular region of Notch1 or to signal. These observations suggest that the chimera uses an ubiquitination-independent signal to recycle, allowing it to acquire affinity for Notch1. Our results support the idea that ligand recycling determines its competence to bind efficiently to the receptor but that this is insufficient to allow it to perform transendocytosis, an event required for activation of Notch signaling. Finally, the present study indicates that Dll1 partially localizes to lipid microdomains, whereas both ubiquitination-defective Dll1 and the Dll1–3 chimera are excluded from these compartments, suggesting that these microdomains provide the environment necessary for Dll1 to activate Notch signaling