Immune dysfunction in cirrhosis.

Innate and adaptive immune dysfunction, also referred to as cirrhosis-associated immune dysfunction syndrome, is a major component of cirrhosis, and plays a pivotal role in the pathogenesis of both the acute and chronic worsening of liver function. During the evolution of the disease, acute decompensation events associated with organ failure(s), so-called acute-on chronic liver failure, and chronic decompensation with progression of liver fibrosis and also development of disease specific complications, comprise distinct clinical entities with different immunopathology mechanisms. Enhanced bacterial translocation associated with systemic endotoxemia and increased occurrence of systemic bacterial infections have substantial impacts on both clinical situations. Acute and chronic exposure to bacteria and/or their products, however, can result in variable clinical consequences. The immune status of patients is not constant during the illness; consequently, alterations of the balance between pro- and anti-inflammatory processes result in very different dynamic courses. In this review we give a detailed overview of acquired immune dysfunction and its consequences for cirrhosis. We demonstrate the substantial influence of inherited innate immune dysfunction on acute and chronic inflammatory processes in cirrhosis caused by the pre-existing acquired immune dysfunction with limited compensatory mechanisms. Moreover, we highlight the current facts and future perspectives of how the assessment of immune dysfunction can assist clinicians in everyday practical decision-making when establishing treatment and care strategies for the patients with end-stage liver disease. Early and efficient recognition of inappropriate performance of the immune system is essential for overcoming complications, delaying progression and reducing mortality

Rediscovery of the anti-pancreatic antibodies and evaluation of their prognostic value in a prospective clinical cohort of Crohn's patients: the importance of specific target antigens (GP2 and CUZD1).

BACKGROUNDS: Glycoprotein 2[GP2] and CUB zona pellucida-like domain 1[CUZD1] belong to protein families involved in gut innate immunity processes and have recently been identified as specific targets of anti-pancreatic autoantibodies [PAbs] in Crohn's disease[CD]. We aimed to determine the prognostic potential of novel target-specific PAbs regarding long-term disease course of an adult CD patient cohort. METHODS: Sera of 458 consecutive well-characterised IBD patients from a single referral IBD centre were tested by enzyme-linked immunosorbent assay [ELISA] with isoform 4 of recombinant GP2 [anti-MZGP2 and anti-GP2 IgA/IgG] and indirect immunofluorescence test [IIFT] system with GP2 and CUZD1 expressing transfected HEK 293 cells [anti-rPAg2 and rPAg1 IgA/IgG]. Clinical data were available on complicated disease or surgical interventions as well as disease activity and medical treatment during the prospective follow-up [median, 108 months]. RESULTS: Totals of 12.4% and 20.8% of CD patients were positive for IgA/IgG type of anti-GP2 and anti-CUZD1, respectively, with a significant difference compared with UC [p < 0.01]. Antibody status was stable over time. Agreement among three different anti-GP2 assays was good. Positivity for PAbs, mainly IgA subtypes, predicted a faster progression towards complicated disease course. In Kaplan-Meier analysis, time to surgery or development of perianal disease was associated with anti-GP2 IgA [pLogRank < 0.01] or anti-CUZD1 IgA [pLogRank < 0.001] positivity, respectively. Anti-CUZD1 IgA remained an independent predictor in the multivariate Cox-regression model (hazard ratio [HR]: 3.43, 95% confidence interval [CI]: 1.68-7.02, p < 0.001). CONCLUSIONS: The present study has shown that specific PAbs [especially IgA subtype] predict complicated disease course including the development of perianal disease in CD

Prevalence, significance and predictive value of antiphospholipid antibodies in Crohn’s disease

AIM: To assess the prevalence and stability of different antiphospholipid antibodies (APLAs) and their association with disease phenotype and progression in inflammatory bowel diseases (IBD) patients. METHODS: About 458 consecutive patients [Crohn's disease (CD): 271 and ulcerative colitis (UC): 187] were enrolled into a follow-up cohort study in a tertiary IBD referral center in Hungary. Detailed clinical phenotypes were determined at enrollment by reviewing the patients' medical charts. Disease activity, medical treatment and data about evolvement of complications or surgical interventions were determined prospectively during the follow-up. Disease course (development f complicated disease phenotype and need for surgery), occurrence of thrombotic events, actual state of disease activity according to clinical, laboratory and endoscopic scores and accurate treatment regime were recorded during the follow-up, (median, 57.4 and 61.6 mo for CD and UC). Sera of IBD patients and 103 healthy controls (HC) were tested on individual anti-β2-Glycoprotein-I (anti-β2-GPI IgA/M/G), anti-cardiolipin (ACA IgA/M/G) and anti-phosphatidylserine/prothrombin (anti-PS/PT IgA/M/G) antibodies and also anti-Saccharomyces cerevisiae antibodies (ASCA IgA/G) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). In a subgroup of CD (n = 198) and UC patients (n = 103), obtaining consecutive samples over various arbitrary time-points during the disease course, we evaluated the intraindividual stability of the APLA status. Additionally, we provide an overview of studies, performed so far, in which significance of APLAs in IBD were assessed. RESULTS: Patients with CD had significantly higher prevalence of both ACA (23.4%) and anti-PS/PT (20.4%) antibodies than UC (4.8%, P < 0.0001 and 10.2%, P = 0.004) and HC (2.9%, P < 0.0001 and 15.5%, P = NS). No difference was found for the prevalence of anti-β2-GPI between different groups (7.2%-9.7%). In CD, no association was found between APLA and ASCA status of the patients. Occurrence of anti-β2-GPI, ACA and anti-PS/PT was not different between the group of patients with active vs inactive disease state according to appropriate clinical, laboratory and endoscopic scores in CD as well as in UC patients. All subtypes of anti-β2-GPI and ACA IgM status were found to be very stable over time, in contrast ACA IgG and even more ACA IgA status showed significant intraindividual changes. Changes in antibody status were more remarkable in CD than UC (ACA IgA: 49.9% vs 23.3% and ACA IgG: 21.2% vs 5.8%). Interestingly, 59.1% and 30.1% of CD patients who received anti-TNF therapy showed significant negative to positive changes in ACA IgA and IgG antibody status respectively. APLA status was not associated with the clinical phenotype at diagnosis or during follow-up, medical therapy, or thrombotic events and it was not associated with the probability of developing complicated disease phenotype or surgery in a Kaplan-Meier analysis. CONCLUSION: The present study demonstrated enhanced formation of APLAs in CD patients. However, presence of different APLAs were not associated with the clinical phenotype or disease course

Role of antibodies produced against innate immunity proteins in the pathogenesis of gastroenterological diseases associated with chronic (bowel) inflammation and their significance in the prediction of disease course

BEVEZETÉS: A klinikai gyakorlat szempontjából nagy jelentőséggel bírnak azok a biomarkerek, melyek segítséget nyújtanak a különféle gasztroenterológiai betegségek kimenetelének előrejelzésében. Az utóbbi években az érdeklődés középpontjába került olyan klinikai és laboratóriumi (szerológia és genetikai) tényezők felkutatása, melyek segítséget nyújthatnak a klinikusok számára azon betegek kiszűrésében, akik fokozott kockázattal rendelkeznek az adott betegség progressziójára nézve. Lehetővé téve az egyénre szabott követési stratégia, valamint kezelési terv kialakítását. Klinikai kutatásunk során két olyan gasztroenterológiai betegcsoportot (májcirrhosis, gyulladásos bélbetegségek [IBD]) választottunk ki, ahol a betegség patogenezisében és a kórlefolyás során a szövődmények kialakulásában jelentős szerepet játszik a veleszületett immunrendszer működészavara. A két kórkép további közös jellemzője, hogy a vékonybélgyulladás következtében létrejövő strukturális és funkcionális károsodás, a bélnyálkahártya csökkent védekezőképessége és a megváltozott bélflóra együttesen krónikus bakteriális transzlokációhoz (BT) vezetnek. A különféle luminális baktériumok és/vagy bakteriális termékek kontrollálatlan felvétele tovább súlyosbítja a már zajló lokális és szisztémás proinflammatorikus folyamatokat elősegítve ezáltal a betegség súlyosbodását és a szövődmények kialakulását. CÉLKITŰZÉSEK: (I) Prospektíven követetett nagy esetszámú gyulladásos bélbeteg kohorszban (n= 458) vizsgáltuk a különféle target specifikus pankreász ellenes antitestek (PAb), valamint antifoszfolipid antitestek (APLA) (1) előfordulási gyakoriságát; (2) új diagnosztikai tesztek közötti egyezést a PAb-ok esetében; (3) antitestválasz hosszú távú stabilitását; (4) képződésének összefüggését a Crohn-betegség [CD] klinikai, szerológiai és genetikai jellegzetességeivel; (5) prognosztikai értékét a betegséglefolyás előrejelzésében CD-ben (betegség specifikus szövődmények, rezekciós műtétek). (II) Nagyszámú, különböző etiológiájú, prospektíven követett májcirrhosisos beteganyagon (n=385) vizsgáltuk a szérum IgA és IgG típusú anti-neutrofil citoplazmatikus antitestek (ANCA) előfordulási gyakoriságát, típusát és mintázatát. Megvizsgáltuk, hogy kimutatható-e kapcsolat az ANCA jelenléte és a betegség súlyossága ill. portális hipertenzió jelenléte között májcirrhosisban. Elemeztük, hogy az ANCA jelenléte – mint BT marker – kockázati tényező-e a májcirrhosisos betegek klinikailag jelentős bakteriális fertőzéseinek kialakulásban. Vizsgáltuk a cirrhosishoz társuló ANCA eredetét. MÓDSZEREK: A különféle autoantitestek meghatározása enzimhez kapcsolt immunszorbens assay (ELISA) segítségével, illetve indirekt immunfluoreszcens módszerrel (IIF) történt. KÖVETKEZTETÉSEK: A disszertáció alapját képző három prospektív klinikai tanulmány eredményeit az alábbiak szerint foglalhatjuk össze. (I) Fokozott APLA képződést észleltünk CD betegekben, viszont ezen APLA-k jelenléte nem mutatott összefüggést a klinikai fenotípussal, a betegséglefolyással, illetve a vénás trombotikus események kialakulásának kockázatával a prospektív követés során. (II) A target specifikus PAb-ok összefüggést mutattak CD-ben mind a szövődményes luminális betegség fenotípus, mind pedig a perianális szövődmény kialakulásának kockázatával. Ezek alapján hasznos kiegészítő eszközként szolgálhatnak a szerológiai panelek tagjaiként már a betegség felismerésekor a CD betegek stratifikációjában (III) Az IgA típusú ANCA jelenléte gyakori volt cirrhosisos betegekben és összefüggést mutatott az előrehaladott betegséggel és a portális hipertenzióval. Továbbá az ANCA IgA jelenléte független módon összefüggést mutatott a klinikailag jelentős bakteriális fertőzések kialakulásával. (IV) Az IgA szubtipizálás során az IgA2 szubtípusú ANCA arányának megemelkedése és a szekretoros komponens jelenléte együttesen alátámasztják a bélnyálkahártya immunrendszerének részvételét és a bakteriális alkotórészek fokozott expozíciójának trigger szerepét az ANCA képződésben májcirrhosisban.INTRODUCTION: Biomarkers which can assist to define and predict disease outcome in different gastroenterological diseases has of importance. In recent years, much emphasis has been placed on the determination of important predictive factors. Identification of new markers (serologic and genetic), which can help clinicians in the identification of patients at risk for disease progression around the time of diagnosis, will hopefully allow choosing the most appropriate management in terms of therapy, intensity of follow-up and frequency of various investigations. Two heterogenous gastroenterological disease groups (liver cirrhosis, inflammatory bowel disease [IBD]) were chosen for further evaluation, in which the disruption of innate immune system plays a pivotal role in the pathogenesis of the disease and also in the development of disease specific complications throughout the disease course. Common feature of these two diseases is that the structural and functional disruption of gut barrier integrity due to chronic small bowel inflammation, the disturbance of mucosal immunity and the alteration of gut luminal flora altogether lead to chronic enhanced bacterial translocation (BT). BT, or in other words, sustained uptake of bacteria and/or bacterial products from the gut into the circulation leads to a more profound activation of local and systemic pro-inflamatory processes and as a consequence, contribute to the acute or chronic worsening of the disease, as well as the development of disease specific complications. AIMS: (I) We investigated in a large prospective referral IBD cohort (n=458): (1) the prevalence and type of APLAs and PAbs; (2) the agreement between the new diagnostic tools for the evaluation of different target specific PAbs (3) the long-term stability of the PAbs response; (4) the association of APLAs or PAbs formation to the clinical, serologic and genetic characteristics of CD; (5) the predictive potential of the different APLAs or PAbs with regards to the development of disease specific complications or need for surgery. (II) We investigated in a large prospective referral cohort of cirrhotic patients with different etiologies (n=385) (1) the prevalence, type and staining pattern of IgA and IgG type ANCA; (2) associations between the presence of ANCA and the disease severity or existence of portal hypertension; (3) whether presence of ANCA – as a marker of BT – is associated with the development of clinically significant bacterial infections; and (4) the possible origin of cirrhosis-associated ANCA. METHODS: We used enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and indirect immunofluorescence (IIF) technique for the detection of anti-microbial- and autoantibodies. CONCLUSIONS of the three prospective studies representing the basis of this Ph.D. thesis: (I) Although we detected enhanced formation of APLAs in CD patients, the presence of the APLAs was not associated with the clinical phenotype, disease course, or risk of venous thrombotic events during the prospective follow-up. (II) In conclusions, the findings of our prospective referral cohort study indicate that target-specific PAbs may be useful markers in the stratification of CD patients and are associated with complicated disease phenotype and risk of developing perianal complications. In addition, they may be valuable additional tools as a member of serology panels for the prediction of disease course. (III) In summary, the presence of IgA class ANCA was common in patients with cirrhosis and was associated with advanced disease and portal hypertension. Furthermore, presence of ANCA IgA was independently associated with the development of clinically significant bacterial infections during a 2-year follow-up. Marked increase in the proportion of IgA2 type of ANCA with the presence of secretory component supports the involvement of gut mucosal immune system and sustained exposure to bacterial constituents as a trigger of ANCA formation in liver cirrhosis.N

A veleszületett immunitás egyes fehérjéi ellen kialakuló autoantitestek szerepe krónikus gyulladással járó gasztroenterológiai kórképek patogenezisében és jelentőségük a kórlefolyás előrejelzésében

L

Irritábilis bélszindróma (IBS) és pszichiátriai rendellenességek, mentális problémák összefüggései: az IBS életminőségre gyakorolt negatív hatása

L

Az autoimmun hepatitis diagnosztikája és kezelése

Az autoimmun hepatitis (AIH) egy ritka, ismeretlen eredetű, immunmediált, krónikus gyulladással járó májbetegség, amelyet az emelkedett szérum-transzaminázszintek és a globulinszaporulat (immunglobulin G/gamma-globulin), a keringő autoantitestek jelenléte és a jellegzetes májszövettani eltérések – mint lymphoplasmocytás infiltrátum interface hepatitisszel – jellemeznek. A betegség változatos megjelenési formája miatt a diagnózis felállítása nehéz. Az AIH a betegek jelentős részében életre szóló kezelést igényel. A kezelés célja pedig a májbetegség progressziójának megakadályozása (dekompenzált májcirrózis kialakulása) és májátültetés szükségességének elkerülhetősége. Az AIH kezelése és gondozása sokszor jelent szakmai kihívást a kezelőorvos számára, és egyénre szabott megközelítést igényel. A gyógyszeres terápia sarokköve a remisszió indukciójára szolgáló szteroidkezelés, majd pedig a remisszió fenntartására az azatioprinkezelés beépítése. Ez a standard kezelés az esetek jelentős részében hatékony, a célja pedig a teljes biokémiai remisszió elérése, amelyet a transzaminázszintek és az IgG együttes normalizálódása jellemeznek. Az alkalmazott terápiák nem mentesek a mellékhatásoktól, ezért a kezelés indítása után mind a klinikai tünetek, mind pedig a laboratóriumi eredmények szoros követése javasolt. A standard terápia esetén kialakuló intolerancia (10%) vagy a terápiás válasz hiánya (15%) másod- vagy akár harmadvonalbeli kezelést is szükségessé tehet, egyéb immunszuppresszív szerek alkalmazásával. Ezekre vonatkozóan az iránymutatások kevésbé jól meghatározottak, és jelentősek a különbségek a klinikai gyakorlatban. Ha a diagnózis felállítása során bizonytalanság merül fel, vagy ha a betegség a standard kezelésre nem reagál megfelelően, vagy egyéb okok miatt a beteg nehezen kezelhető, mindenképpen javasolt a korai kapcsolatfelvétel és szakmai konzultáció szakértői központtal. A Ritka Májbetegségek Európai Referenciahálózatának (ERN RARE-LIVER) keretein belül nemzetközi szakértői panel bevonására is sor kerülhet távkonzultációs rendszer (CPMS) használatával