Defectos genéticos en el ciclo de la urea. Variabilidad genotípica-fenotípica en pacientes argentinos

Las últimas dos décadas han sido testigos de grandes avances en el diagnóstico, comprensión y tratamiento de enfermedades metabólicas hereditarias también denominadas enfermedades poco frecuentes. Entre las vías metabólicas principales del organismo se halla la del ciclo de la urea(CU), siendo la única vía capaz de la eliminación de exceso de nitrógeno derivado de la ingesta de proteínas de la dieta y de la degradación de proteínas endógenas. Esta vía consta de seis enzimas y dos transportadores transmembrana; las alteraciones en estructura/función de cualquiera de ellas, se denominan defectos del ciclo de la urea (DCU). Los genes que codifican para estas enzimas siguen un patrón de herencia autosómico recesivo, con excepción de laornitina carbamiltransferasa, que sigue una herencia ligada al sexo. Los recién nacidos con DCU son asintomáticos en las primeras 24-48 hs después del nacimiento, los síntomas iniciales incluyen somnolencia y rechazo al alimento, y por lo general son seguidos por vómitos, letargo y coma. Las formas tardías se manifiestan con vómitos, elevación idiopática de las transaminasas, ataxia, trastornos de la conducta, rechazo al alimento, alucinaciones. Esta Tesis Doctoral, comprendió el abordaje de las alteraciones primarias y secundarias del CU en la población argentina mediante técnicas bioquímicas, de genética molecular y análisis in silico, aplicadas al diagnóstico, seguimiento, investigación conjuntamente con el desarrollo de un ensayo clínicoaplicado. El abordaje de las alteraciones primarias comprendió el diagnóstico de: i) Deficiencia OTC: 11 familias, 14 pacientes; de los cuales 4 son hemicigotas con inicio neonatal (mutaciones OTC: delE2-10, c.533C>T, c.697delG), 4 varones con inicio tardío (c.216+1G>A, c.386G>A,c.622G>A, c.829C>T), 6 mujeres heterocigotas sintomáticas (delE2-10, c.533C>T, c.452T>G, c.540+1G>A, dupE1-9/delE10). ii) Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (ASS), Citrullinemia tipo I (CTLN1), dos pacientes heterocigotos compuestos (mutaciones ASS1:c.79T>C/c.847G>A; c.79T>C/c.970G>A), y 16 pacientes (c.1168G>A/c.1168G>A) de 13 familias no relacionadas de la provincia de San Luis, fallecidos durante el período neonatal. La frecuencia de portadores de esta mutación en la población es del 4,1%, lo que sugiere una incidencia de CTLN1 de 1: 2427. Se abordó el estudio del grado de endogamia en la poblaciónmediante marcadores polimórficos y método isonímico indicando moderada endogamia y un alto grado de parentesco entre las parejas de riesgo. iii) Deficiencia de argininosuccinato liasa, 2 pacientes (mutaciones ASL: c.857A>G/c.857A>G; c.857A>G/C.436C>T), uno de ellos fallecidodurante el período neonatal. En general, este estudio informa de 17 mutaciones, de las cuales 5 no se han informado previamente (Gen OTC: duPE1-9/delE10, delE2-10, c.540+1G, c.697delG;gen ASS1: c.79T>C). Las mutaciones fueron validadas con herramientas bioinformáticas queesclarecen la correlación de cada genotipo con la presentación clínica. Las alteraciones secundarias abarcan variantes funcionales del CU que son significativas, no sólo dentro del ciclo, sino por su capacidad de afectar otros sistemas fisiológicos. Se aborda el estudio del polimorfismo CPS1-T1406N, muy frecuente en nuestra población y que mediante la activación del CU aumenta la biodisponibilidad de arginina endógena, incrementando la capacidad del individuo para producir óxido nítrico, y con el consiguiente aumento de los niveles de homocisteína plasmática. Además, se llevó a cabo un ensayo clínico con el Servicio deCardiología del Hospital de Niños, pudiendo validarse en nuestra población la eficacia de la administración de citrulina oral para prevenir la hipertensión pulmonar luego de la cirugía cardíaca congénita. Los resultados de esta tesis demuestran la existencia de las alteraciones del CU en nuestro medio y posibilitan su exacta definición nosológica, ampliando el espectro de enfermedades metabólicas hereditarias, junto al adecuado asesoramiento familiar. Como resultado, el número de pacientes argentinos que son diagnosticados tempranamente con un DCU va en aumento, al igual que su esperanza de vida.Fil: Silvera Ruiz, Silene Maite. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; Argentina. Autor

Eficácia da Suplementação de citrulina para diminuir o risco de hipertensão pulmonar após cirurgia de cardiopatia congênita: Uma experiência local

Pulmonary hypertension (PH) is a major cause of morbi-mortality among patients with congenital heart disease (CHD) and also a potentially severe complication after surgical repair. Oral citrulline, a precursor to NO synthesis, is safe and efficacious for decreasing the risk of postoperative PH. Objective: The aim of the present study was to investigate in pediatric patients the changes of plasma citrulline, arginine, homocysteine and nitric oxide (NO) metabolites and pulmonary artery pressures (PAP) pre-post cardiac surgery in order to describe our population status with regard to the risk of pulmonary hypertension and look for potential biomarkers for early detection and treatment. Main results/Discussion: 16 Argentine pediatric patients with CHD undergoing cardiopulmonary bypass were randomized in two groups: (A) with and (B) without perioperative citrulline supplementation. We found that plasma citrulline median levels before surgery were lower in both groups respect to referential values, probably due to the poor nutritional status of our patients; only group A surpassed post-surgery the minimum recommended level to avoid PH. Furthermore, none of the patients in group A showed mean PAP higher than 20 mmHg, whereas in group B, 67% of the measurements were ≥ than the reference level. Conclusions: We reaffirm that citrulline supplementation it is effective in reducing postoperative pulmonary hypertension and biomarkers could evidence patient status as a translational medicine application.La hipertensión pulmonar (HP) es una causa importante de morbimortalidad entre pacientes con cardiopatía congénita (CHD) y también una complicación potencialmente grave después de la reparación quirúrgica. La citrulina oral, precursora de la síntesis de óxido nítrico, es segura y eficaz para disminuir el riesgo postoperatorio de HP. Objetivo: El presente estudio tuvo como objetivo investigar en pacientes pediátricos los cambios plasmáticos de los metabolitos citrulina, arginina, homocisteína y óxido nítrico y la presión arterial pulmonar (PAP) antes y después de la cirugía cardíaca para describir el estado de nuestra población con respecto al riesgo de HP y buscar posibles biomarcadores para su detección y tratamiento temprano. Resultados principales / Discusión: 16 pacientes pediátricos argentinos con CHD sometidos a bypass cardiopulmonar fueron aleatorizados en dos grupos: (A) con y (B) sin suplementación perioperatoria de citrulina. Encontramos que los niveles medios de citrulina en plasma antes de la cirugía fueron más bajos en ambos grupos con respecto a los valores referenciales, probablemente debido a un estado nutricional deficiente de nuestros pacientes; solo el grupo A superó el nivel mínimo recomendado para evitar la HP. Además, ninguno de los pacientes en el grupo A mostró una PAP media superior a 20mmHg, mientras que en el grupo B, el 67% de las mediciones fue mayor que el nivel de referencia. Conclusiones: Reafirmamos que la suplementación con citrulina es efectiva para reducir la HP postoperatoria y que los biomarcadores podrían evidenciar el estado del paciente como una aplicación de medicina traslacional.A hipertensão pulmonar (HP) é uma das principais causas de morbimortalidade entre pacientes com cardiopatia congênita (DCC) e também uma complicação potencialmente grave após o reparo cirúrgico. A citrulina oral, precursora da síntese do NO, é segura e eficaz para diminuir o risco de HP pós-operatória. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi investigar em pacientes pediátricos as alterações dos metabólitos plasmáticos da citrulina, arginina, homocisteína e óxido nítrico (NO) e pressões da artéria pulmonar (PAP) pré-pós-cirurgia cardíaca, a fim de descrever nosso status populacional com com relação ao risco de hipertensão pulmonar e procure potenciais biomarcadores para detecção e tratamento precoces. Principais resultados / Discussão: 16 pacientes pediátricos argentinos com DCC submetidos à circulação extracorpórea foram randomizados em dois grupos: (A) com e (B) sem suplementação peri-operatória de citrulina. Descobrimos que os níveis médios de citrulina plasmática antes da cirurgia eram menores nos dois grupos em relação aos valores referenciais, provavelmente devido ao mau estado nutricional de nossos pacientes; somente o grupo A superou no pós-operatório o nível mínimo recomendado para evitar HP. Além disso, nenhum dos pacientes do grupo A apresentou PAP média superior a 20 mmHg, enquanto no grupo B, 67% das medidas foram ≥ acima do nível de referência. Conclusões: Reafirmamos que a suplementação com citrulina é eficaz na redução da hipertensão pulmonar no pósoperatório e os biomarcadores podem evidenciar o status do paciente como aplicação de medicamento translacional.Fil: Silvera Ruiz, Silene Maite. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; Argentina. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; ArgentinaFil: Grosso, Carola L.. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Est.de Las Metabolopatias Congenitas. Cátedra de Clinica Pediatrica; ArgentinaFil: Tablada, Margot. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Agropecuarias; ArgentinaFil: Cabrera, Marcelo. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; ArgentinaFil: Dodelson de Kremer, Raquel. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Est.de Las Metabolopatias Congenitas. Cátedra de Clinica Pediatrica; ArgentinaFil: Juaneda, Ernesto. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; ArgentinaFil: Laróvere, Laura Elena. Gobierno de la Provincia de Cordoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Est.de Las Metabolopatias Congenitas. Cátedra de Clinica Pediatrica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentin

Platelet Membrane Glycoprofiling in a PMM2-CDG Patient

Congenital disorders of glycosylation (CDG) are metabolic hereditary diseases caused by defects in the synthesis of glycoconjugates. CDG have been described in sugar-nucleotide biosynthesis and transporter, glycosyltransferases, vesicular transport, as well as in lipid biosynthesis and glycosylphosphatidylinositol anchors. PMM2-CDG is caused by mutations in the phosphomannomutase-2 (PMM2) gene and shows autosomal recessive inheritance. It affects all organs and tissues, ranging from severe psychomotor retardation to moderate intellectual disability. Alterations in the primary haemostatic system have been reported in these patients and they can lead to severe bleeding or excessive thrombosis with subsequent vascular insufficiency. Despite of being the most common CDG, platelet glycosylation and sialylation defects in PMM2-CDG patients remain incompletely characterized. In this study, we applied a lectin-based flow cytometry approach to report the first characterization of the highly glycosylated platelet membrane glycan profile in a PMM2-CDG patient. In the PMM2-CDG patient’s platelet samples, a decreased binding of SNA lectin, indicative of reduced terminal α-2-6 sialic acid content, and an increased binding of PNA lectin, suggesting desialylation of β-1-Nacetylgalactosamine residues, were observed. Reduced expression of terminal sialic acids in platelet membrane glycoproteins may contribute to the increased risk of hemorrhage reported in these patients by promoting platelet clearance and thrombocytopenia.Fil: Papazoglu, Gabriela Magali. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas. Cátedra de Clínica Pediátrica; ArgentinaFil: Silvera Ruiz, Silene Maite. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas. Cátedra de Clínica Pediátrica; ArgentinaFil: Salinas, R.. Universidad Autónoma del Estado de Morelos; MéxicoFil: Pereira, Beatriz María Inés. Gobierno de la Provincia de Córdoba. Ministerio de Salud. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad; ArgentinaFil: Cubilla, Marisa Angelica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas. Cátedra de Clínica Pediátrica; ArgentinaFil: Pesaola, Favio Nicolas. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas. Cátedra de Clínica Pediátrica; ArgentinaFil: Ghione, S.. Argenlab San Francisco; ArgentinaFil: Ramadán, N.. Fundación para el Progreso de la Medicina; ArgentinaFil: Martinez Duncker, I.. Universidad Autónoma del Estado de Morelos; MéxicoFil: Asteggiano, Carla Gabriela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudio de las Metabolopatías Congénitas. Cátedra de Clínica Pediátrica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba; Argentin

Urea cycle disorders in Argentine patients: Clinical presentation, biochemical and genetic findings

The incidence, prevalence, and molecular epidemiology of urea cycle disorders (UCDs) in Argentina remain underexplored. The present study is the first to thoroughly assess the clinical and molecular profiles of UCD patients examined at a single reference center in Argentina. Forty-nine UCD cases were collected. About half (26/49, 53%) manifested neonatally with classical presentation and had a high mortality (25/26, 96%). Ornithine transcarbamylase deficiency (OTCD) was the most common UCD (26 patients). Argininosuccinate synthetase deficiency (ASSD) was detected in 19 cases, while argininosuccinate lyase deficiency (ASLD) was diagnosed in 4 cases. Molecular genetic analysis revealed 8 private OTC mutations and two large deletion/duplication events in the OTC gene. Most mutations in the ASS1 and ASL genes were recurrent missense changes, and four alterations were novel. The clinical outcome of our UCD cohort was poor, with an overall mortality of 57% (28/49 cases), and a 28% (6/21) disability rate among the survivors. Most patients in our case series showed severe neonatal onset, with high morbidity/ mortality. We detected in total 19 mutations, most of them recurrent and of high frequency worldwide. Noteworthy, we highlight the presence of a geographic cluster with high prevalence of a point mutation in the ASS1 gene. This study suggests that these disorders may be more frequent than commonly assumed, and stresses the need for increased awareness amongst health professionals and greater availability of diagnostic tools for accurate identification, earlydiagnosis, and timely treatment.Fil: Silvera Ruiz, Silene Maite. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; ArgentinaFil: Arranz, José A.. Laboratori de Metabolopaties, Hospital Vall Dhebron; EspañaFil: Häberle, Johannes. University Children's Hospital And Children´s Research; SuizaFil: Angaroni, Celia Juana. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; ArgentinaFil: Bezard, Miriam. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; ArgentinaFil: Guelbert, Norberto Bernardo. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba; ArgentinaFil: Becerra, Adriana Berónica. Hospital de Niños de la Santísima Trinidad, Córdoba; ArgentinaFil: Peralta, Maria Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; ArgentinaFil: Dodelson de Kremer, Raquel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; ArgentinaFil: Laróvere, Laura Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Estudios de las Metabolopatías Congénitas; Argentin

Motivos de participación y concepciones sobre Educación Ambiental en un contexto de aprendizaje no formal

Desde su consolidación durante la década del setenta, el campo de la Educación Ambiental (EA) ha ido evolucionando con el fin de generar un cambio en las relaciones entre les seres humanos y el ambiente (Bautista-Cerro, Murga-Menoyo y Novo, 2019). Los contextos educativos no formales brindan la posibilidad de llegar a amplios y diversos sectores sociales (Trilla et al., 2003; Martín, 2014), lo que reviste de interés dada relevancia actual de las problemáticas socioambientales y la necesidad de un aprendizaje permanente en este sentido (Novo, 2005). Con el propósito de contribuir a la comprensión y difusión de los contextos no formales relativos a la EA, este trabajo tuvo como objetivos analizar y describir las motivaciones y concepciones que configuran el desarrollo de un taller para niñes, en una localidad del Gran Córdoba. Los datos fueron recolectados a través de observaciones en los talleres y de encuestas a sus participantes (talleristas y familiares). Los motivos de participación se vincularon al fomento de saberes e intereses relativos a la temática ambiental y al disfrute del tiempo libre y socialización. Para el caso de los talleristas, sus motivaciones también se relacionaron con la posibilidad de crecimiento personal y profesional y la obtención de un rédito económico. En las concepciones de EA de les participantes predominaron aspectos naturalistas, conservacionistas y centrados en valores, atravesados por elementos de corte afectivo y socioemocional, siendo más relegada una perspectiva crítica sobre las problemáticas ambientales. Este estudio permite pensar la EA no formal como un contexto de educación que se construye a modo de fortalecer oportunidades de aprendizaje en un marco de recreación y socialización, y en las potencialidades que estos escenarios proveen para el desarrollo de una Educación Socioambiental (Amador Muñoz y Esteban Ibánez, 2017; Barba, 2019). A su vez, se reflexiona sobre el rol de les educadores en ámbitos no formales y su responsabilidad en el fortalecimiento de una EA como herramienta de cambio social.Fil: Palombo, Nahuel Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturales. Instituto Multidisciplinario de Biología Vegetal; ArgentinaFil: Silvera Ruiz, Silene Maite. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Medicina. Centro de Est.de Las Metabolopatias Congenitas. Cátedra de Clinica Pediatrica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaV Jornadas de Investigación Educativa y IV Jornadas de Práctica de la Enseñanza del Profesorado en Ciencias Biológicas de la FCEFyN de la UNCCórdobaArgentinaUniversidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas Físicas y Naturale