The memory and learning enhancing effects of Atristamine

The object of the present study, 2-methyl-3-(phenylaminomethyl)-1H-quinolin-4-one (Atristamine), has been deeply studied as a promising antidepressant with the unique spectrum of additional neuropharmacological properties. Previously, the memory-enhancing effects of Atristamine have already been studied in the passive-avoidance test after scopolamine-induced amnesia in mice. Thus, the study of the effects of Atristamine on the spatial learning and memory in the Morris water maze under physiological conditions was the next logical step of our research. According to the results obtained, Atristamine (100 mg/kg) has almost the same effect on the main markers of the memory-enhancing activity (the escape latency and distance moved) as Piracetam (300 mg/kg) and Phenibut (20 mg/kg) chosen as the well-studied and widely-used memory enhancers. The escape latency decreased in the Atristamine group by 3.2 times compared to the vehicle control group, whereas Piracetam and Phenibut caused a significant reduction of this indicator by 4.3 and 3.7 times, respectively. Moreover, the rats from the Atristamine group swam 5.1 times shorter distance to the platform in the probe trial compared to animals from the vehicle control group. The distance moved was 3-fold shorter in the Piracetam group and decreased by 5.2 times in the Phenibut group. All drugs used in this study caused considerable changes of inter-quadrant preferences of animals. Based on the analysis of the inter-quadrant behaviour of rats, it has been found that there are considerable differences in search strategies associated, probably, with distinct mechanisms of the memory and learning enhancing action of the drugs used

Дигоксин у низькій дозі посилює антиконвульсивний потенціал карбамазепіну та ламотриджину на моделях хемоіндукованих судом із різними нейрохімічними механізмами

"Non-antiepileptic" drugs have a strong potential as adjuvants in multidrug-resistant epilepsy treatment. In previous study the influence of low doses of digoxin, which do not affect the myocardium, on the anticonvulsant potential of classical commonly used anti-epileptic drugs under conditions of seizures, induced by pentylenetetrazole and maximal electroshock, has been investigated. The aim of the study was to investigate the influence of digoxin at a sub-cardiotonic dose on the anticonvulsant potential of carbamazepine and lamotrigine in experimental seizures with different neurochemical mechanisms. Material and methods: A total of 192 random-bred male albino mice weighting 22–25 g were used. Carbamazepine and lamotrigine were administered intragastrically in conditionally effective (ED50) and sub-effective (½ ED50) doses: carbamazepine at doses of 100 and 50 mg/kg; lamotrigine at doses of 25 and 12.5 mg/kg. Digoxin was administered subcutaneously at a sub-cardiotonic dose of 0.8 mg/kg as an adjuvant to carbamazepine and lamotrigine in ½ ED50. Picrotoxin (2.5 mg/kg subcutaneously); thiosemicarbazide (25 mg/kg intraperitoneally); strychnine (1.2 mg/kg subcutaneously); camphor (1000 mg/kg intraperitoneally) were used as convulsant agents. Results: It was found that digoxin not only has its own permanent anticonvulsant effect on different models of paroxysms with different neurochemical mechanisms of development, but also significantly enhances the anticonvulsant potential of carbamazepine (to a lesser extent – lamotrigine) regardless of the pathogenesis of experimental paroxysms. Conclusion: Based on the results, it can be concluded that digoxin has a high potential as an adjuvant medicine in complex epilepsy treatment because it enhances the efficiency of low-dose traditional anticonvulsants carbamazepine and lamotrigine«Непротивоэпилептические» препараты имеют выраженный потенциал как вспомогательные средства в лечении полифармакорезистентной эпилепсии. Ранее было исследовано влияние низких доз дигоксина, которые не оказывают влияния на миокард, на антиконвульсивный потенциал классических широко используемых противоэпилептических препаратов в условиях судорог, индуцированных пентилентетразолом и максимальным электрошоком. Целью исследования было изучить влияние дигоксина в субкардиотонической дозе на противосудорожный потенциал карбамазепина и ламотриджина на моделях экспериментальных судорог с разными нейрохимическими механизмами. Материалы и методы. Всего использовали 192 белых рандомбредных мышей-самцов весом 22–25 г. Карбамазепин и ламотриджин вводили внутрижелудочно в условно эффективной (ED50) и субэффективной (½ ED50) дозах: карбамазепин – в дозах 100 и 50 мг/кг; ламотриджин – в дозах 25 и 12,5 мг/кг. Дигоксин вводили подкожно в субкардиотонической дозе 0,8 мг/кг в дополнение к карбамазепину и ламотриджину в ½ ED50. Пикротоксин (2,5 мг/кг подкожно); тиосемикарбазид (25 мг/кг внутрибрюшинно); стрихнин (1,2 мг/кг подкожно); камфору (1000 мг/кг внутрибрюшинно) использовали в качестве судорожных агентов. Результаты: Выявлено, что дигоксин не только оказывает собственное стабильное противосудорожное действие на моделях пароксизмов с разными нейрохимическими механизмами, но также значительно усиливает противосудорожный потенциал карбамазепина (в меньшей степени – ламотриджина) независимо от патогенеза экспериментальных судорог. Выводы. На основании полученных результатов можно сделать вывод, что дигоксин имеет высокий потенциал в качестве адъювантного лекарственного средства в комплексном лечении эпилепсии, поскольку он повышает эффективность низких доз традиционных противосудорожных средств карбамазепина и ламотриджина«Непротиепілептичні» препарати мають виразний потенціал як допоміжні засоби у лікуванні поліфармакорезистентної епілепсії. Раніше було досліджено вплив низьких доз дигоксину, які не чинять ефекту на міокард, на антиконвульсивний потенціал класичних широковживаних протиепілептичних препаратів за умов судом, індукованих пентилентетразолом та максимальним електрошоком. Метою дослідження було вивчити вплив дигоксину в субкардіотонічній дозі на протисудомний потенціал карбамазепіну та ламотриджину на моделях експериментальних судом із різними нейрохімічними механізмами. Матеріали та методи. Усього було використано 192 білих рандомбредних мишей-самців вагою 22–25 г. Карбамазепін та ламотриджин вводили внутрішньошлунково в умовно ефективній (ED50) та субефективній (½ ED50) дозах: карбамазепін – у дозах 100 та 50 мг/кг; ламотриджин – у дозах 25 та 12,5 мг/кг. Дигоксин вводили підшкірно в субкардіотонічній дозі 0,8 мг/кг на додачу до карбамазепіну та ламотриджину в ½ ED50. Пікротоксин (2,5 мг/кг підшкірно); тіосемікарбазид (25 мг/кг внутрішньоочеревинно); стрихнін (1,2 мг/кг підшкірно); камфору (1000 мг/кг внутрішньоочеревинно) використовували як судомні агенти. Результати: Виявлено, що дигоксин не тільки чинить власну стабільну протисудомну дію на моделях пароксизмів із різними нейрохімічними механізмами, але також значно посилює антиконвульсивний потенціал карбамазепіну (меншою мірою – ламотриджину) незалежно від патогенезу експериментальних судом. Висновки. На підставі отриманих результатів можна зробити висновок, що дигоксин має високий потенціал як ад’ювантний лікарський засіб у комплексному лікуванні епілепсії, оскільки він підвищує ефективність низьких доз традиційних протисудомних засобів карбамазепіну та ламотриджин

Інгібітори SGLT-2 як потенційні антиконвульсанти: емпагліфлозин, але не дапагліфлозин, чинить виразний ефект і потенціює дію вальпроату натрію за пентилентетразолових судом

On the way to the search for effective adjuvant medicines for epilepsy treatment, antidiabetic medicines such as sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors, which are expressed not only in the kidneys but also in the brain, attract attention. From previous studies, it is known that dapagliflozin improves electroencephalographic parameters in rats on the model of pentylenetetrazole-induced seizures. However, the anticonvulsant potential of other medicines from this group needs to be clarified. The aim of the study is to estimate the effect of empagliflozin, dapagliflozin per se and their combinations with sodium valproate on pentylenetetrazole-induced seizures, as well as on muscle tone and motor coordination in mice. Material and methods. 42 random-bred male albino mice weighing 24-28 g were used in the experiments. Empagliflozin (20 mg/kg) and dapagliflozin (50 mg/kg) were administered intragastrically for 3 days. The classic anticonvulsant sodium valproate (150 mg/kg) per se, in combination with the medicines mentioned above, was administered in a similar regimen. On the second day, 30 minutes after administering all medicines, their effect on muscle tone and coordination of movements was determined in the rotarod test. On the third day, 30 minutes after the last administration of the medicines, their effect on pentylenetetrazole-induced (80 mg/kg subcutaneously) seizures was studied. Results. For the first time, a pronounced anticonvulsant effect of empagliflozin was established both when used alone (a significant increase in latency of the convulsions and a decrease in lethality by 43 %) and especially in combination with sodium valproate (a significant increase in latency of the convulsions, a decrease in the number and severity of seizures and a decrease in lethality by 83 %), as well as the absence of a muscle relaxant effect in both cases. Dapagliflozin has neither its anticonvulsant properties nor its effect on the action of sodium valproate. However, this medicine caused muscle relaxation, especially when combined with sodium valproate. Conclusions. The results suggest that empagliflozin, unlike dapagliflozin, has a high potential as an adjuvant medicine in treating epilepsy, as it enhances the efficacy of the classic anticonvulsant sodium valproate without muscle relaxant side effectsНа шляху пошуку ефективних ад’ювантних препаратів для лікування епілепсії привертають увагу протидіабетичні засоби – інгібітори натрій-глюкозного контранспортера-2, який експресується не лише в нирках, а й у головному мозку. З попередніх досліджень відомо, що дапагліфлозин покращує електроенцефалографічні показники щурів із моделлю пентилентетразолових судом. Потребує з’ясування антиконвульсантний потенціал інших препаратів цієї групи. Метою дослідження була порівняльна оцінка впливу емпагліфлозину та дапагліфлозину per se і в комбінації з вальпроатом натрію на перебіг пентилентетразолових судом, а також на м’язовий тонус і координацію рухів у мишей. Матеріали та методи. Досліди виконано на 42 білих рандомбредних мишах масою 24-28 г. Емпагліфлозин (20 мг/кг) і дапагліфлозин (50 мг/кг) вводили внутрішньошлунково протягом 3 днів. В аналогічному режимі вводили класичний антиконвульсант вальпроат натрію (150 мг/кг) per se і в комбінації із зазначеними препаратами. На другий день через 30 хв після введення досліджуваних препаратів визначали їхній вплив на м’язовий тонус і координацію рухів у тесті стрижня, що обертається. На третій день через 30 хв після останнього введення препаратів досліджували їхній вплив на перебіг судом, які моделювали пентилентетразолом (80 мг/кг підшкірно). Результати. Вперше встановлено виразний протисудомний ефект емпагліфлозину як за ізольованого використання (достовірне збільшення латентного періоду судом і зменшення летальності на 43 %), так і особливо в комбінації з вальпроатом натріют (достовірне збільшення латентного періоду, зменшення кількості та тяжкості судом і зниження летальності на 83 %), а також відсутність міорелаксантного ефекту в обох випадках. У дапагліфлозину не виявлено ані власних антиконвульсивних властивостей, ані впливу на дію вальпроату натрію, проте цей препарат викликав міорелаксацію, особливо за комбінації з вальпроатом натрію. Висновки. Результати дають підставу для висновку, що емпагліфлозин, на відміну від дапагліфлозину, має високий потенціал як ад’ювантний лікарський засіб у лікуванні епілепсії, оскільки він підвищує ефективність класичного протисудомного препарату вальпроату натрію без побічної міорелаксантної ді

Low-dose Digoxin Enhances the Anticonvulsive Potential of Carbamazepine and Lamotrigine in Chemo-induced Seizures with Different Neurochemical Mechanisms

"Non-antiepileptic" drugs have a strong potential as adjuvants in multidrug-resistant epilepsy treatment. In previous study the influence of low doses of digoxin, which do not affect the myocardium, on the anticonvulsant potential of classical commonly used anti-epileptic drugs under conditions of seizures, induced by pentylenetetrazole and maximal electroshock, has been investigated. The aim of the study was to investigate the influence of digoxin at a sub-cardiotonic dose on the anticonvulsant potential of carbamazepine and lamotrigine in experimental seizures with different neurochemical mechanisms. Material and methods: A total of 192 random-bred male albino mice weighting 22–25 g were used. Carbamazepine and lamotrigine were administered intragastrically in conditionally effective (ED50) and sub-effective (½ ED50) doses: carbamazepine at doses of 100 and 50 mg/kg; lamotrigine at doses of 25 and 12.5 mg/kg. Digoxin was administered subcutaneously at a sub-cardiotonic dose of 0.8 mg/kg as an adjuvant to carbamazepine and lamotrigine in ½ ED50. Picrotoxin (2.5 mg/kg subcutaneously); thiosemicarbazide (25 mg/kg intraperitoneally); strychnine (1.2 mg/kg subcutaneously); camphor (1000 mg/kg intraperitoneally) were used as convulsant agents. Results: It was found that digoxin not only has its own permanent anticonvulsant effect on different models of paroxysms with different neurochemical mechanisms of development, but also significantly enhances the anticonvulsant potential of carbamazepine (to a lesser extent – lamotrigine) regardless of the pathogenesis of experimental paroxysms. Conclusion: Based on the results, it can be concluded that digoxin has a high potential as an adjuvant medicine in complex epilepsy treatment because it enhances the efficiency of low-dose traditional anticonvulsants carbamazepine and lamotrigin

Огляд похідних 1,2,4-триазолу та 1,3,4-тіадіазолу як потенційних знеболювальних та протизапальних засобів

The aim. The purpose of this review is to summarize data on the synthesis and structural modification of heterocyclic systems with triazole and thiadiazole fragments in molecules as promising objects in bioorganic and medicinal chemistry. Materials and methods. The research based on bibliosemantic and analytical methods using bibliographic and abstract databases, as well as databases of chemical compounds. Results. Modern medicinal chemistry faces many challenges, one of which is the determination of the activity and specificity of therapeutic agents. Recent scientific data showed that triazoles and/or thiadiazoles have broad spectrum of biological activities, in particular antimicrobial, antifungal, antiviral, anticancer and anticonvulsant. Synthetic research allows to propose a whole number of new molecular design directions of biological active triazole and/or thiadiazole derivatives, as well as to obtain directed library that include hundreds of new compounds. This review is an effort to summarize data of its analgesic and anti-inflammatory activity over the last decade. We summarized and analyzed the series of triazole and/or thiadiazole derivatives and provided data of their structure-activity relationship. For optimization and rational design of highly active molecules with optimal «drug-like» characteristics and discovering of possible mechanism of action SAR, QSAR analysis and molecular docking were summarized. Conclusions. It has been shown that heterocyclic systems containing fragments of triazole and / or thiadiazole are a significant source of promising analgesic and/or anti-inflammatory agents. It has been established that the mentioned heterocyclic derivatives have a high selectivity of action, low toxicity and an effect commensurate with standard drugsМета. Метою даного огляду є узагальнення даних про синтез та структурну модифікацію гетероциклічних систем з тріазольним та тіадіазольним фрагментами в молекулах як перспективних об’єктів у біоорганічній та медичній хімії. Матеріали та методи. У дослідженні застосовано бібліосемантичний та аналітичний методи використовуючи бібліографічні і реферативні бази даних, а також бази даних хімічних сполук. Результати. Сучасна медична хімія стикається з багатьма проблемами, одна з яких – необхідність визначення активності та специфічності потенційного терапевтичного агента. Останні наукові дані вказують на те, що похідним тріазолу та/чи тіадіазолу притаманний широкий спектр біологічної дії, зокрема протимікробна, протигрибкова, противірусна, протиракова та антиконвульсантна. Синтетичні дослідження, дозволили запропонувати низку нових спрямувань молекулярного дизайну біологічно активних похідних тріазолу та/чи тіадіазолу, а також одержати сфокусовані бібліотеки, що нараховують сотні нових сполук. Ця оглядова стаття є спробою узагальнити дані щодо їх анальгезуючої та протизапальної активності за останнє десятиліття. У роботі проаналізовано ряди похідних тріазолу та/чи тіадіазолу, та наведено залежності «структура-активність». Для оптимізації і раціонального дизайну високоактивних молекул з оптимальними «лікоподібними» характеристиками та визначення можливого механізму біологічної дії проведено узагальнення даних щодо SAR- і QSAR-аналізу і молекулярного докінгу серед даного класу гетероциклічних сполук. Висновки. Показано, що гетероциклічні системи, що містять фрагменти тріазолу та/чи тіадіазолу, є суттєвим джерелом перспективних анальгетичних та/чи протизапальних засобів. Встановлено, що згадані гетероциклічні похідні володіють високою селективністю дії, малою токсичністю та ефектом, що співмірний з існуючими лікарськими засобам

The psycho- and neurotropic profiling of novel 3-(N-R,R′-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo

The article presents the study of psycho- and neurotropic properties of novel 3-(N-R,R′-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo. The research was carried out using the open field test, elevated plus maze, rotarod test, tail suspension test, passive avoidance test after scopolamine-induced amnesia and acute normobaric hypoxia with hypercapnia. As a result, two promising substances have been found. According to our results 3-[[(4-methoxyphenyl)amino]methyl]-2-methyl-1H-quinolin-4-one in the dose of 10 mg/kg shows a specific sedative effect and a considerable anti-amnesic activity. The most interesting N-[(2-methyl-4-oxo-1H-quinolin-3-yl)methyl]-N-phenylbenzamide (100 mg/kg) combines a potent anti-anxiety action, the anti-amnesic activity and a considerable antihypoxic effect. They are of interest for further profound studies as promising psychoactive compounds. Keywords: 1H-quinolin-4-ones, Open field test, Elevated plus maze, Tail suspension test, Passive avoidance test, Acute hypoxi

Синтез та оцінка протисудомної активності нових 1-бензилзаміщенних похідних n-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(2,4-діоксо-1н-хіназолін-3-іл)ацетаміду

The aim. Synthesis of 1-benzylsubstituted derivatives of N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(2,4-dioxo-1h-quinazolin-3-yl)acetamide, and determination of affinity to GABAergic biotargets with the following anticonvulsant activity estimation using PTZ-induced seizures model in mice. Materials and methods. Standard organic synthesis methods were used; the structure of the synthesized compounds was proved by elemental analysis, 1H and 13C NMR spectroscopy, and LC/MS method; composition of the synthesized compounds – by elemental analysis, their individuality – by TLC and LC/MS methods. AutoDockTools-1.5.6, as well as AutoDock Vina software, was used to perform molecular docking. Anticonvulsant activity was studied using pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Results. A targeted N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(1-(R-benzyl)-2,4-dioxo-quinazolin-3-yl)acetamides were obtained by alkylation of N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(2,4-dioxo-1H-quinazolin-3-yl)acetamide by corresponding 1-chloromethylbenzene in dimethylformamide environment with excess of potassium carbonate at a temperature 70-80 ˚С. Prediction of activity of 1-benzyl derivatives in the pentylenetetrazole-induced seizures in an in vivo experiment was carried out according to the obtained results of docking studies – affinity calculation for GABA receptor and GABA enzyme active sites, as well as analysis of conformational placement in them. In relation to the binding energy, the studied ligands were inferior to the reference drugs: GABA receptor positive allosteric modulators – benzamidine and diazepam, and GABA inhibitor – vigabatrin. The synthesized substances did not show anticonvulsant activity: only 2 compounds have shown a tendency to their activity manifestation according to the criterion of integral protective indicator – reduction of mortality by 17 % compared to control, as well as prolonging the time death of the animals. Comparison with the preliminary obtained results of the activity of the promising anticonvulsant N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl] -2-(2,4-dioxo-1H-quinazolin-3-yl) acetamide N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(2,4-dioxo-1H-quinazolin-3-yl)acetamide made possible to prove the pharmacophore role of the cyclic amide fragment in anticonvulsant activity manifestation. Conclusion. The synthesis of N-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-2-(1-(R-benzyl)-2,4-dioxo-quinazolin-3-yl)acetamides, which have not still described in the literature, was carried out, as well as the structure of the mentioned compounds was proved. Unfortunately, the substances did not show anticonvulsant activity on the model of pentylenetetrazole-induced seizures. However, the obtained results allowed establishing the key role of the NHCO cyclic fragment on anticonvulsant activity. A positive correlation between the results of in vivo studies and in silico calculations was found – the model of pentylenetetrazole-induced seizures and docking into the active sites of PAMs GABAА receptor and enzyme inhibitor GABAАТ, which allows to recommend the given docking methodology as a tool to streamline and optimize the screening on the mentioned modelЦель. Синтез 1-бензилзамещенных производных N-[(2,4-дихлорофенил)метил]-2-(2,4-диоксо-1Н)-хиназолин-3-ил)ацетамида, определение аффинитета к ГАМКергических биомишеней с последующим исследованием противосудорожной активности на PTZ -модели судорог у мышей. Материалы и методы. В работе использовали стандартные методы органического синтеза, структура синтезированных соединений подтверждена элементным анализом, 1H и 13С ЯМР-спектроскопией, LC/MS, состав – элементным анализом, индивидуальность – ТСХ и хромато-масс-спектрометрией. Молекулярный докинг осуществлен AutoDockTools-1.5.6 и AutoDock Vina. Противосудорожная активность изучена на пентилентетразоловой модели судорог у мышей. Результаты. Целевые N-[(2,4-дихлорофенил)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хиназолин-3-ил)ацетамиды получены алкилированием N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хиназолин-3-ил)ацетамида соответствующими 1-хлорметилбензенами в среде диметилформамида в присутствии избытка калия карбоната при температуре 70-80 ˚С. Прогнозирование активности 1-бензилпроизводных на пентилентетразоловой модели судорог в in vivo эксперименте осуществлено по результатам докинговых исследований – расчета аффинности к активным сайтам ГАМКА рецептора и энзима ГАМКАТ, а также анализа конформационного размещения в них. Исследуемые лиганды уступали по показателю энергии связывания препаратам сравнения: положительным аллостерическим модуляторам ГАМКА рецептора – бензамидину и диазепаму, и ингибитору ГАМКАТ – вигабатрину. Синтезированные вещества не продемонстрировали противосудорожную активность: только 2 соединения выявили тенденцию к проявлению активности по критерию интегрального защитного показателя – уменьшение летальности на 17 % по сравнению с контролем и продлевая время до гибели животных. Сопоставление с предварительными результатами активности перспективного антиконвульсанта N-[(2,4-дихлорфенил)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хиназолин-3-ил)ацетамида позволило доказать фармакофорную роль циклического амидного фрагмента в проявлении противосудорожной активности. Выводы. Осуществлен синтез и доказано строение не описанных в литературе N-[(2,4-дихлорофенил)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хиназолин-3-ил)ацетамидов. На пентилентетразоловой модели судорог у мышей исследуемые соединения, к сожалению, не продемонстрировали противосудорожную активность. Однако полученные результаты позволили установить ключевую роль циклического фрагмента NHCO на противосудорожную активность. Определена положительная корреляция между результатами in vivo исследований и in silico расчетов – модель пентилентетразоловых судорог и докинг в активные сайты PAMs ГАМКА рецептора и ингибитора энзима ГАМКАТ, что позволяет рекомендовать представленную методологию докинга как инструмент как рационализации и оптимизации скринингаМета. Синтез 1-бензилзаміщених похідних N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(2,4-діоксо-1Н)-хіназолін-3-іл)ацетаміду, визначення афінітету до ГАМКергічних біомішеней з наступним дослідженням протисудомної активності на PTZ-моделі судом у мишей. Матеріали та методи. У роботі використовували стандартні методи органічного синтезу, структура синтезованих сполук доведено елементним аналізом, 1H та 13С ЯМР-спектроскопією, LC/MS, склад елементним аналізом, індивідуальність – ТШХ та хромато-мас-спектрометрією. Молекулярний докінг здійснено AutoDockTools-1.5.6 та AutoDock Vina. Протисудомну активність вивчено на пентилентетразоловій моделі судом у мишей. Результати. Цільові N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хіназолін-3-іл)ацетаміди одержано алкілуванням N-[(2,4-дихлорфеніл)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хіназолін-3-іл)ацетаміду відповідними 1-хлорометилбензенами у середовищі диметилформаміду в присутності надлишку калій карбонату при температурі 70–80 ˚С. Прогнозування активності 1-бензилпохідних на пентилентетразоловій моделі судом в in vivo експерименті здійснено за результатами докінгових досліджень – розрахунку афінності до активних сайтів ГАМКА рецептора та ензиму ГАМКАТ, а також аналізу конформаційного розміщення в них. Досліджувані ліганди поступалися за показником енергії зв’язування препаратам порівняння: позитивним алостеричним модуляторам ГАМКА рецептора – бензамідину та діазепаму, та інгібітору ГАМКАТ – вігабатрину. Синтезовані речовини не продемонстрували протисудомної активності: лише 2 сполуки виявили тенденція до прояву активності за критерієм інтегрального захисного показника – зменшення летальності на 17 % порівняно з контролем та подовжуючи час до загибелі тварин. Співставлення з попередніми результатами активності перспективного антиконвульсанта N-[(2,4-дихлорфеніл)метил]-2-(2,4-диоксо-1H-хіназолін-3-іл)ацетаміду дозволило довести фармакофорну роль циклічного амідного фрагменту в прояві протисудомної активності. Висновки. Здійснено синтез та доведено будову не описаних в літературі N-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-2-(1-(R-бензил)-2,4-диоксо-хіназолін-3-іл)ацетамідів. На пентилентетразоловій моделі судом у мишей досліджувані сполуки на жаль не виявили протисудомої активності. Однак, одержані результати дозволили встановити ключову роль циклічного NHCO фрагменту на протисудомну активність. Визначено позитивну кореляцію між результатами in vivo досліджень та in silico розрахунків – модель пентилентетразолових судом та докінг в активні сайти PAMs ГАМКА рецептору та інгібітора ензиму ГАМКАТ, що дозволяє рекомендувати представлену методологію докінгу інструмент як для раціоналізації та оптимізації скринінгу на вказаній модел

An Overview on 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole Derivatives as Potential Anesthesic and Anti-inflammatory Agents

The aim. The purpose of this review is to summarize data on the synthesis and structural modification of heterocyclic systems with triazole and thiadiazole fragments in molecules as promising objects in bioorganic and medicinal chemistry. Materials and methods. The research based on bibliosemantic and analytical methods using bibliographic and abstract databases, as well as databases of chemical compounds. Results. Modern medicinal chemistry faces many challenges, one of which is the determination of the activity and specificity of therapeutic agents. Recent scientific data showed that triazoles and/or thiadiazoles have broad spectrum of biological activities, in particular antimicrobial, antifungal, antiviral, anticancer and anticonvulsant. Synthetic research allows to propose a whole number of new molecular design directions of biological active triazole and/or thiadiazole derivatives, as well as to obtain directed library that include hundreds of new compounds. This review is an effort to summarize data of its analgesic and anti-inflammatory activity over the last decade. We summarized and analyzed the series of triazole and/or thiadiazole derivatives and provided data of their structure-activity relationship. For optimization and rational design of highly active molecules with optimal «drug-like» characteristics and discovering of possible mechanism of action SAR, QSAR analysis and molecular docking were summarized. Conclusions. It has been shown that heterocyclic systems containing fragments of triazole and / or thiadiazole are a significant source of promising analgesic and/or anti-inflammatory agents. It has been established that the mentioned heterocyclic derivatives have a high selectivity of action, low toxicity and an effect commensurate with standard drug

Вплив нестероїдних протизапальних препаратів різного механізму дії на перебіг стрес-реакції, функціональний стан нирок, печінки та серця на моделі гострого загального охолодження

Inhibitors of the arachidonic acid cascade have significant potential as the agents for the prevention of severe cold injuries. The results of the previous studies have demonstrated the pronounced frigoprotective properties of certain non-steroidal anti-inflammatory drugs, primarily diclofenac sodium, etoricoxib, darbufelone mesylate, under the conditions of acute general cooling. The aim of the study: to investigate the effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs with various mechanisms of action on the course of the stress reaction, the functional state of the kidneys, liver, and heart using the model of acute general cooling. Materials and Methods: The experiment was carried out using 35 outbreed male rats weighing 256±5 g. The studied drugs were administered intragastrically 30 minutes before cold injury modelling: diclofenac sodium at a dose of 7 mg/kg, etoricoxib at a dose of 5 mg/kg, darbufelone mesylate at a dose of 20 mg/kg. Acute general cooling was induced by exposure at –18 °C for 2 hours. The efficacy of the studied drugs was evaluated by the values as follows: the body temperature (measured rectally), the course of a stress reaction according to the criteria of “the stress triad”, the functional state of the kidney and liver according to the changes in the blood serum biochemical parameters, the functional state of the heart according to the electrocardiogram. Results: It was found that etoricoxib and darbufelone mesylate, and especially diclofenac sodium, demonstrate frigoprotective properties, reducing the severity of hypothermia, have stress-protective activity and a beneficial effect on the functional state of the kidneys. All investigated non-steroidal anti-inflammatory drugs prevent a decrease in myocardial contractility (by the effect on the systolic index) and lengthening of the QT interval caused by acute cold injury. Diclofenac sodium, unlike etoricoxib and darbufelone mesylate, does not enhance the effect of acute general cooling on intraventricular conduction. Under acute exposure to cold, no significant changes in the functional state of the liver were observed, including the groups receiving the nonsteroidal anti-inflammatory medicines. Conclusions: The prophylactic administration of the arachidonic acid cascade inhibitors, especially the non-selective COX-2 inhibitor diclofenac sodium, reduces the severity of the stress response, contributes to the maintenance of the renal and cardiac function. There are no significant changes in the functional state of the liver under conditions of the experimentІнгібітори каскаду арахідонової кислоти мають значний потенціал як засоби для профілактики тяжких холодових травм. У попередніх дослідженнях доведено виразні фригопротекторні властивості деяких нестероїдних протизапальних препаратів, насамперед диклофенаку натрію, еторикоксибу, дарбуфелону мезилату, в умовах гострого загального охолодження. Мета дослідження: дослідити вплив нестероїдних протизапальних засобів різного механізму дії на перебіг стрес-реакції, функціональний стан нирок, печінки та серця на моделі гострого загального охолодження. Матеріали та методи: Експеримент виконано на 35 білих безпородних щурах-самцях масою 256±5 г. Досліджувані засоби вводили внутрішньошлунково за 30 хв. до моделювання холодової травми: диклофенак натрію в дозі 7 мг/кг, еторикоксиб у дозі 5 мг/кг, дарбуфелону мезилат у дозі 20 мг/кг. Гостре загальне охолодження викликали шляхом експозиції при температурі –18°С протягом 2 год. Оцінювали вплив досліджуваних засобів на ректальну температуру, перебіг стрес-реакції за критеріями триади Сельє, функціональний стан нирок і печінки за змінами біохімічних показників сироватки крові, а також на функціональний стан серця за даними електрокардіограми. Результати: Встановлено, що еторикоксиб та дарбуфелону мезилат, а особливо диклофенак натрію демонструють фригопротекторні властивості, зменшуючи тяжкість гіпотермії, виявляють стреспротекторну активність та сприятливий вплив на функціональний стан нирок. Всі досліджувані нестероїдні протизапальні засоби запобігають зниженню скоротливої здатності міокарда (за впливом на систолічний показник) та подовженню інтервалу QT, спричиненим гострою холодовою травмою. Диклофенак натрію, на відміну від еторикоксибу та дарбуфелону мезилату, не посилює вплив гострого загального охолодження на внутрішньошлуночкову провідність. За гострого впливу холоду суттєвих змін функціонального стану печінки, у тому числі на тлі застосування нестероїдних протизапальних засобів, не спостерігається. Висновки: Профілактичне застосування інгібіторів каскаду арахідонової кислоти, особливо неселективного інгібітора ЦОГ-2 диклофенаку натрію, зменшує виразність стрес-реакції, порушень функціонального стану нирок та серця за умов холодової травми. Значущих змін функціонального стану печінки за умов досліду не встановлен

Evaluation of 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone (Les-6222) as Potential Anticonvulsant Agent

It was determined that the studied 5-[(Z)-(4-nitrobenzylidene)]-2-(thiazol-2-ylimino)-4-thiazolidinone (Les-6222) affects the cyclooxygenase pathway of the arachidonic acid cascade, the markers of damage to neurons on models of PTZ kindling. In the model of chronic epileptogenesis in mice (pentylenetetrazole kindling), a 4-thiazolidinone derivative showed high anticonvulsant activity, which is weaker than the effect of sodium valproate and higher than Celecoxib. The mentioned compound has a pronounced anti-inflammatory effect in the brain on the background of the PTZ kindling, reliably inhibiting COX-1 and COX-2. The predominant inhibition of COX-2 by 44.5% indicates this enzyme’s high selectivity of Les-6222. According to the molecular docking study results, the studied compound revealed the properties of COX-1/COX-2 inhibitor and especially 5-LOX/FLAP. The decreasing content of 8-isoprostane in the brain of mice of the Les-6222 group indicates a beneficial effect on cell membranes in the background of oxidative stress during the long-term administration of PTZ. In addition, Les-6222 significantly decreased the content of neuron-specific enolase, indicating neuroprotective properties in the background of chronic epileptogenesis. The obtained results experimentally substantiate the feasibility of further developing Les-6222 as a promising anticonvulsant agent