単一試行生体イメージングデータ解析のためのAR 型モデルに基づく時空間フィルタリング法

要旨あり時空間統計解析：新たなる分野横断的展開原著論

Dual oscillator model of the respiratory neuronal network generating quantal slowing of respiratory rhythm

We developed a dual oscillator model to facilitate the understanding of dynamic interactions between the parafacial respiratory group (pFRG) and the preBötzinger complex (preBötC) neurons in the respiratory rhythm generation. Both neuronal groups were modeled as groups of 81 interconnected pacemaker neurons; the bursting cell model described by Butera and others [model 1 in Butera et al. (J Neurophysiol 81:382–397, 1999a)] were used to model the pacemaker neurons. We assumed (1) both pFRG and preBötC networks are rhythm generators, (2) preBötC receives excitatory inputs from pFRG, and pFRG receives inhibitory inputs from preBötC, and (3) persistent Na+ current conductance and synaptic current conductances are randomly distributed within each population. Our model could reproduce 1:1 coupling of bursting rhythms between pFRG and preBötC with the characteristic biphasic firing pattern of pFRG neurons, i.e., firings during pre-inspiratory and post-inspiratory phases. Compatible with experimental results, the model predicted the changes in firing pattern of pFRG neurons from biphasic expiratory to monophasic inspiratory, synchronous with preBötC neurons. Quantal slowing, a phenomena of prolonged respiratory period that jumps non-deterministically to integer multiples of the control period, was observed when the excitability of preBötC network decreased while strengths of synaptic connections between the two groups remained unchanged, suggesting that, in contrast to the earlier suggestions (Mellen et al., Neuron 37:821–826, 2003; Wittmeier et al., Proc Natl Acad Sci USA 105(46):18000–18005, 2008), quantal slowing could occur without suppressed or stochastic excitatory synaptic transmission. With a reduced excitability of preBötC network, the breakdown of synchronous bursting of preBötC neurons was predicted by simulation. We suggest that quantal slowing could result from a breakdown of synchronized bursting within the preBötC

非線形確率過程としてみた神経回路モデルにおける統計的解析

　本研究は神経回路におけるニューロン活動について、モデリング・シミュレーション解析と実験データ解析の立場から非線形確率過程の視点で新しい統計解析手法を確立することを目的とする。モデリング・シミュレーションからのアプローチとして、ニューロンのモデルとして有名なHodgkin—Huxleyモデルを確率過程として扱い、膜電位の観測データからモデルパラメータと外部入力電流を推定する課題の解決を図った。実験データからのアプローチとして、ラットの呼吸活動において多点同時記録された呼吸神経活動データと呼吸運動データに対し、非線形動的モデルを導入し呼吸運動データの推定とモデルに基づく呼吸神経活動の解析を行った。本論文ではこれらの内容を以下の3部に分けて報告する。Ⅰ　ニューロン活動の統計的推定問題Ⅱ　膜電位イメージングデータによる呼吸中枢神経活動解析における非線形動的モデル　　の適用Ⅲ　膜電位イメージングデータ解析からみた呼吸神経活動の数式モデルⅠ ニューロン活動の統計的推定問題　ニューロンの活動は細胞膜の電位差(膜電位)で表現され、膜電位はイオンチャンネルを通して各種イオン電流が流れることにより変化する。 HodgkinとHuxleyは1952年にヤリイカを用いてナトリウムチャンネルとカリウムチャンネルから流れる電流をコンデンサーと抵抗素子からなる電気回路の単一ニューロンモデル(Hodgkin−Huxleyモデル:以下HHモデルと略す)を考案した。HHモデルは4変数の非線形常微分方程式であり、今日にいたるまで神経生理学の分野では単一ニューロンモデルとして広く使用されている。本研究は活動中の神経回路のニューロンの活動を解析するためこのHHモデルを非線形確率過程と捉え、計測値である膜電位の時系列データからモデルパラメータと外部入力電流を推定することを目的とする。　第1章では神経活動モデルのこれまでの研究と本研究で取組方針について説明する。第2章ではHHモデルの導出過程を原著論文にそって説明し、生理学の観点からみたモデルの狙いと数学的な観点からみたモデルの特性について述べ、計測データから統計的手法による推定を行う場合の課題を明らかにする。第3章では非線形確率微分方程式の統計解析を行う際に最も重要な離散化とカルマンフィルタの適用方法について説明する。HHモデルの離散化は局所線形化法を採用し、HHモデルに適用したときの離散化の精度を検証し、カルマンフィルタを適用した結果、多変数で非線形性の強いHHモデルに状態変数の推定が可能なことを示す。第4章ではHHモデルにおいて外部入力電流が未知な場合にカルマンフィルタを用いた推定方法を説明する。外部入力電流のモデルとして簡単な離散型のトレンドモデルを仮定し、局所線形化で求まった状態方程式の状態変数に外部電流を組み込んだ新しい状態方程式を再構成し、カルマンフィルタの平滑化を用いて外部入力電力を効果的に推定できることを示す。さらにモデルパラメータが未知の場合でも、最尤法により外部入力電流とモデルパラメータを同時推定することが正当なことを示し、シミュレーションによリモデルパラメータと外部入力電流が精度よく推定できたことを示す。第5章ではHHモデルを確率過程して捉えることよって得られた成果と今後の課題について述べる。Ⅱ 膜電位イメージングデータによる呼吸中枢神経活動解析における非線形動的モデル　　の適用　近年、神経回路の光学的計測法の1つである膜電位イメージング法を用いて、in vitro標本の神経活動の同時多点測定が可能になり、呼吸活動関連領域のニューロン活動の計測にも応用されている。哺乳類の呼吸中枢神経は延髄内の左右の腹側部に縦方向のカラム上に密集して存在し、呼吸活動に関連する2個の領域が生理学実験により特定されている。吸息に関連する呼吸活動はC4VR(C4 ventral root)と呼ばれる部分の筋電力でモニターされる。これらの信号を同時計測して呼吸活動の解析がなされている。しかしながら二つの領域の動的な相互関係と呼吸運動出力を形成する動的なプロセスは多くの仮説があるがまだ解明されていない。本研究は膜電位イメージング法で得られたデータを用いた神経活動の統計的解析方法を確立するとともに、呼吸神経活動におけるニューロン相互のダイナミックな関係と呼吸運動のリズム形成のしくみを解明することを目的とする。　第6章では脳神経回路の各種計測方法と呼吸神経活動における適用状況と本研究における目的を明らかにした。　第7章では呼吸中枢神経活動の特徴と膜電位イメージング法によるデータ収集方法と、データ前処理方法について述べる。本計測方法で得られた信号はS/N比が悪いため従来は複数の呼吸活動データを平均して解析することが多かった。本研究ではデータの前処理方法として1回の呼吸活動に対し空間平均と移動平均を行うことにより、ノイズが大幅に軽減されることが判明し呼吸活動毎の解析が可能になった。　第8章ではC4VR出力の推定の説明変数として有効なピクセルが呼吸活動に関連するニューロンであるという考え方から、オプティカルデータからC4VR出力を推定する方法を考える。C4VR出力の推定式としてシグモイド関数と一次遅れ+無駄時間の動的モデルを想定し、C4VR出力の推定値の誤差分散を最小にするパラメータを求めた。本モデルを用いるとC4VR出力が単峰性の場合は1個のピクセルで精度よく推定できるピクセルが多く存在することが判明した。このモデルパラメータとC4VR出力の推定誤差からピクセルの活動パターンを分類すると部位的な特徴が確認できた。多峰性を有するC4VR出力の活動についても、C4VR出力を精度よく推定可能性のある複数のピクセルからC4VR出力の活動も推定できることを示す。　第9章では従来の呼吸毎のアベレージデータでは見えなかった呼吸運動毎の呼吸神経活動のばらつきを、相関係数と本モデルによる分類法を用いて解析した結果、ラット毎の呼吸活動でC4VR出力の波形が多峰性のものを含むラットはC4VR出力の波形が単峰性の呼吸活動でもピクセル間の同期性が悪いことなど新たな生理学的な知見が得られた。第10章では呼吸神経回路における膜電位イメージングデータ解析の本研究の成果と呼吸神経回路モデルの構築に向けた今後の課題について述べる。Ⅲ 膜電位イメージングデータ解析からみた呼吸神経活動の数式モデル　膜電位イメージングデータ解析を反映したHHモデルをベースにした呼吸神経モデルを紹介し、確率過程と見たときの特性と外部電力入力方法を適用した結果を示す。　第11章ではHHモデルをベースにした呼吸中枢神経モデルにおいて、周期的な活動を行うペースメーカニューロンと同期活動を行うシナプス結合のモデルを紹介する。次にⅠ部と同様これを確率過程と見たときの特性と外部電力入力方法を適用した結果を示す。第12章ではⅠ部とⅡ部の両方から見た呼吸神経回路解析の今後の課題について述べる