Ortholog genes from cactophilic Drosophila provide insight into human adaptation to hallucinogenic cacti

Cultural transformations of lifestyles and dietary practices have been key drivers of human evolution. However, while most of the evidence of genomic adaptations is related to the hunter-gatherer transition to agricultural societies, little is known on the influence of other major cultural manifestations. Shamanism is considered the oldest religion that predominated throughout most of human prehistory and still prevails in many indigenous populations. Several lines of evidence from ethno-archeological studies have demonstrated the continuity and importance of psychoactive plants in South American cultures. However, despite the well-known importance of secondary metabolites in human health, little is known about its role in the evolution of ethnic differences. Herein, we identified candidate genes of adaptation to hallucinogenic cactus in Native Andean populations with a long history of shamanic practices. We used genome-wide expression data from the cactophilic fly Drosophila buzzatii exposed to a hallucinogenic columnar cactus, also consumed by humans, to identify ortholog genes exhibiting adaptive footprints of alkaloid tolerance. Genomic analyses in human populations revealed a suite of ortholog genes evolving under recent positive selection in indigenous populations of the Central Andes. Our results provide evidence of selection in genetic variants related to alkaloids toxicity, xenobiotic metabolism, and neuronal plasticity in Aymara and Quechua populations, suggesting a possible process of gene-culture coevolution driven by religious practices.Fil: Padro, Julian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Patagonia Norte. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Medioambiente. Universidad Nacional del Comahue. Centro Regional Universidad Bariloche. Instituto de Investigaciones en Biodiversidad y Medioambiente; ArgentinaFil: de Panis, Diego Nicolás. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Luisi, Pierre. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Filosofía y Humanidades; Argentina. Instituto Pasteur; FranciaFil: Dopazo, Hernán Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Szajnman, Sergio Hernan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Hasson, Esteban Ruben. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; ArgentinaFil: Soto, Ignacio Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Ecología, Genética y Evolución de Buenos Aires; Argentin

Design, synthesis and biological evaluation of antiparasitic agents

El objetivo de la presente tesis fue la búsqueda de nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas. La búsqueda se centró en dos blancos moleculares: escualeno sintetasa (SQS) y farnesil pirofosfato sintetasa (FPPS). Tomando como estructura de referencia a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, un potentísimo inhibidor de la actividad enzimática de SQS, se realizó un estudio exhaustivo de relación estructura química/actividad biológica (SAR) como inhibidor del crecimiento de Trypanosoma cruzi. Se diseñaron, sintetizaron y evaluaron biológicamente distintas series de compuestos relacionados estructuralmente a tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, nuestra droga líder. Por otro lado, se investigó el efecto distintos de bisfosfonatos derivados de ácidos grasos diseñados para actuar como inhibidores de la proliferación de T. cruzi. Algunas de estas drogas fueron potentes inhibidores contra la proliferación de la forma clínicamente relevante del parásito. Esta actividad celular correlacionó muy con la actividad enzimática exhibida hacia farnesil pirofosfato sintasa, enzima que fue confirmada como el blanco molecular de esta nueva clase de bisfosfonatos carentes de átomos de nitrógeno en su estructura. Finalmente, se estudió el comportamiento químico tanto de etilidenbisfosfonato tetraetilo como de su derivado epoxidado oxiranilidenbisfosfonato de tetraetilo como aceptores en reacciones de tipo Michael con diferentes nucleófilos. Se encontró que, en algunos casos, el primer compuesto experimentaba una pérdida de un grupo fosfonato, dependiendo de la naturaleza del nucleófilo. El segundo presentaba un inusual reodenamiento fosfonato-fosfato independientemente del nucleófilo utilizado. Se realizaron distintos estudios mecanísticos encontrándose evidencias que avalaban, dependiendo de las condiciones experimentales, o bien un mecanismo radicalario o un mecanismo polar.The aim of the present Thesis was the search for new and safe chemotherapeutic agents against Chagas' disease. This investigation was focused on two main molecular targets: squalene synthetase (SQS) and farnesyl pyrophosphats synthetase (FPPS). Taken the chemical structure of 4-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate as lead drug, which is a potent inhibitor of the enzymatic activity of SQS, a rigorous chemical structure/biological activity relationship (SAR) was established. A different series of different drugs structurally related to 4-phenoxyphenoxyethyl thiocyanate were designed, synthesized, and biologically evaluated agaisnt Trypanosoma cruzi. On the other hand, the effect of bisphosphonates derived from fatty acids as inhibitors of T. cruzi proliferation was investigated. Some of these drugs were potent growth inhibitors against the clinically more relevant form of the parasite. This cellular activity correlated quite well with the enzymatic activity exhibited by these drugs towards farnesyl pyrophosphate sinthasa, which was confirmed as the target of non nitrogencontaining bisphosphonates. Finally, ther chemical behavior of tetraethyl ethylidenebisphosphonate as well as the corresponding one for its epoxy derivative tetraethyl oxyranylidenbisphosphonate as acceptors in Michael type reactions with different nucleophiles was investigated. It was found that the former compound experienced a loss of a phosphonate group depending on the nature of the nucleophile. The latter one exhibited an unusual phosphonate-phosphate rearrangement regardless of the nature of the nucleophile. Different mechanistic studies were conducted. There were some evidences that supported either a radical or a polar mechanism, depending on the experimental conditions.Fil: Szajnman, Sergio Hernán. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina