Patent ductus arteriosus, systemic NT-proBNP concentrations and development of bronchopulmonary dysplasia in very preterm infants: retrospective data analysis from a randomized controlled trial

Abstract Background Patent ductus arteriosus (PDA) is a common complication in very preterm infants. It is known that there is an association between PDA and development of bronchopulmonary dysplasia (BPD) or death before the postmenstrual age (PMA) of 36 weeks, but this association remains one of the most controversial aspects of the problem. The study aimed to evaluate the relationship between PDA, serum NT-proBNP levels at 2–3 and 8–9 days of life, and BPD/death in very preterm infants. Methods Data of 52 preterm infants with a gestational age  1.5 mm, enrolled in a randomized controlled trial, were used for the retrospective analysis. All patients underwent daily echocardiographic and two serum NT-proBNP measurements within the first 10 days after birth. Two groups of infants were formed retrospectively at PMA of 36 weeks depending on the outcome, BPD (n = 18)/death (n = 7) or survival without BPD (n = 27). Receiver operator characteristic (ROC) curve was used to evaluate the predictive performance of serum NT-proBNP levels for BPD/death occurrence. Results The percentage of infants who received pharmacological treatment for PDA did not differ between the groups. Based on the area under the ROC curve, serum NT-proBNP levels on the 2–3 day of life (AUC = 0.71; 95% confidence interval (CI): 0.56–0.9; p = 0.014)) and on the 8–9 day of life (AUC = 0.76; 95% CI: 0.6–0.9; p = 0.002) could reliably predict BPD/death in very preterm infants who had PDA diameter > 1.5 mm in the first 72 h of life. Hemodynamically significant PDA (hsPDA) was significantly more often detected in newborns with BPD/death, however, treatment of infants with hsPDA did not reduce the incidence of BPD/death. Conclusions In very preterm infants with PDA > 1.5 mm at the age of 24–48 h, serum NT-proBNP concentration could reliably predict the development of BPD or death, regardless of the persistence of PDA, with the highest diagnostic value at 8–9 days. Trial registration This study is registered in ClinicalTrials.gov - NCT03860428 on March 4, 2019

ТАКТИКА ДОПОМОГИ ЗНАЧНО НЕДОНОШЕНИМ НОВОНАРОДЖЕНИМ З ВІДКРИТОЮ АРТЕРІАЛЬНОЮ ПРОТОКОЮ: СУЧАСНІ КОНТРОВЕРСІЇ І РЕКОМЕНДАЦІЇ

According to numerous studies, the persistence of patent ductus arteriosus (PDA) in very preterm infants is associated with increased morbidity and mortality. The prophylactic use of drugs that prevent or reduce the hemodynamic significance of PDA in preterm infants has several short-term benefits, including reduction in the incidence of symptomatic PDA, severe intraventricular hemorrhages (IVH) and the need for additional medical or surgical treatment. At the same time, this approach does not affect the long-term outcomes of such patients. Pre-symptomatic treatment with cyclooxygenase inhibitors before the time of appearance of symptoms caused by PDA generally does not affect mortality, but significantly reduces the incidence of symptomatic PDA and the need for pharmacological and surgical treatment. Pre-symptomatic treatment of PDA may be of value in extremely preterm infants born within 23-25 wk of gestation taking into account the high incidence of hemodynamically significant PDA (hsPDA) requiring further treatment in such newborns. Treatment of clinically obvious PDA may minimize the risk of exposing preterm infants to the treatment with undesirable side effects. At the same time, the disadvantages of late intervention are lower success rate and an increased risk of complications associated with hsPDA. Expectant management of PDA in preterm newborns is gaining increasing interest because in a substantial proportion of preterm infants, the PDA will close spontaneously and there is a lack of proven benefit of medical treatment. This approach is not associated with a higher risk of death, necrotizing enterocolitis (NEC), or IVH than any other treatment approaches. A conservative approach aimed to close PDA (fluid restriction, diuretics, etc.) can contribute to avoidance of medical and surgical intervention and their potential side effects only in some preterm infants with gestation > 26 wk, without affecting mortality and quality of survival. However, such a therapy is associated with a high risk of dehydration, development of hyponatremia, and an increase in serum creatinine, that is why it isn’t routinely recommend.Согласно данным многочисленных исследований персистенция открытого артериального протока (ОАП) ассоциируется с повышенной заболеваемостью и смертностью глубоко недоношенных младенцев. Профилактическое назначение лекарств, которые предотвращают или уменьшают гемодинамическую значимость ОАП у недоношенных новорожденных, имеет несколько краткосрочных преимуществ, среди которых уменьшение частоты симптоматического ОАП, тяжелых внутрижелудочковых кровоизлияний (ВШК) и потребности в дополнительном медикаментозном или хирургическом лечении. В то же время, этот подход к оказанию помощи не улучшает долгосрочных результатов выхаживания таких пациентов. Раннее лечение ингибиторами циклооксигеназы до момента появления клинических симптомов ОАП не влияет на смертность, однако существенно снижает частоту симптоматического ОАП и потребность в фармакологической терапии и хирургических вмешательствах. Раннее лечение ОАП может быть целесообразным у чрезвычайно недоношенных младенцев со сроком гестации 23-25 недель, учитывая высокую вероятность формирования у них гемодинамически значимого ОАП (гзОАП), который в дальнейшем будет нуждаться в лечении. Чаще всего лечат клинически явное ОАП, что минимизирует количество «необоснованно» примененных лекарств с нежелательным побочным действием. В то же время, недостатками позднего вмешательства является меньшая эффективность и повышенный риск осложнений, ассоциированных с гзОАП. Тем не менее, выжидательная тактика помощи недоношенным младенцам с ОАП получает все большее распространение, поскольку у значительной части таких пациентов ОАП закрывается спонтанно, а доказательств в пользу медикаментозного лечения недостаточно. Такой подход не ассоциируется с более высоким риском смерти, некротизирующего энтероколита (НЭК) или внутрижелудочкового кровоизлияния (ВЖК) по сравнению с любой другой тактикой лечения. Консервативные неспецифические лечебные мероприятия, направленные на закрытие ОАП (ограничение жидкости, назначение мочегонных лекарств и т.п.), позволяют избежать медикаментозных и хирургических вмешательств и их потенциальных побочных эффектов только у части глубоко недоношенных новорожденных со сроком гестации > 26 недель, не влияя на смертность и качество выживания. Однако, такая терапия ассоциируется с высоким риском обезвоживания, развитием гипонатриемии и повышением уровня креатинина в сыворотке крови, а потому рутинно не рекомендуется.Згідно з даними численних досліджень персистенція відкритої артеріальної протоки (ВАП) асоціюється з підвищеними захворюваністю та смертністю значно недоношених немовлят. Профілактичне призначення ліків, які запобігають виникненню або зменшують гемодинамічну значущість ВАП у недоношених новонароджених, має декілька короткотривалих переваг, серед яких зменшення частоти симптоматичної ВАП, важких внутрішньошлуночкових крововиливів (ВШК) та потреби у додатковому медикаментозному або хірургічному лікуванні. Водночас, цей підхід до надання допомоги не покращує  довгострокових результатів виходжування таких пацієнтів. Раннє лікування інгібіторами циклооксигенази до моменту появи клінічних симптомів ВАП не впливає на смертність, проте суттєво знижує частоту симптоматичної ВАП і потребу у фармакологічній терапії та хірургічних утручаннях. Раннє лікування ВАП може бути доцільним у надзвичайно недоношених немовлят з терміном гестації 23-25 тиж., враховуючи високу ймовірність формування у них гемодинамічно значущої ВАП (гзВАП), яка в подальшому буде потребувати лікування. Найчастіше лікують клінічно явну ВАП, що мінімізує кількість «необґрунтовано» застосованих ліків з небажаною побічною дією. Водночас, недоліками пізнішого втручання є менша ефективність та підвищений ризик ускладнень, асоційованих з гзВАП. Тим не менше, очікувальна тактика допомоги недоношеним немовлятам з ВАП набуває все більшого поширення, оскільки у значної частини таких пацієнтів ВАП закривається спонтанно, а доказів на користь нехірургічного лікування недостатньо. Крім того, такий підхід не асоціюється з вищим ризиком смерті, некротизуючого ентероколіту (НЕК) або ВШК порівняно з будь-якою іншою тактикою лікування. Консервативні неспецифічні лікувальні заходи, спрямовані на закриття ВАП (обмеження рідини, призначення сечогінних ліків тощо), дозволяють уникнути медикаментозних та хірургічних утручань та їх потенційних побічних ефектів лише у частини значно недоношених новонароджених з терміном гестації > 26 тиж., не впливаючи на смертність та якість виживання. Проте, така терапія асоціюється з високим ризиком зневоднення, розвитком гіпонатріємії і підвищенням рівня креатиніну у сироватці крові, а тому рутинно не рекомендується

ВІДКРИТА АРТЕРІАЛЬНА ПРОТОКА У ЗНАЧНО НЕДОНОШЕНИХ НОВОНАРОДЖЕНИХ НЕМОВЛЯТ: ЧИ МИ ВИКОРИСТОВУЄМО ОПТИМАЛЬНИЙ ВАРІАНТ ДОПОМОГИ?

Introduction. Patent ductus arteriosus (PDA) is a common problem in preterm infants, which can cause complications and worsen the results of treatment. However, there is no unambiguous approach to the management of PDA. Objective. The aim of this study was to compare the efficacy of the pharmacological closure of the PDA with ibuprofen and paracetamol in premature newborns. Also, the effectiveness and feasibility of expectant management without pharmacological treatment has been evaluated. Materials and methods. 80 preterm infants (gestation age < 32 wks) with PDA diagnosed by echocardiography were enrolled into a retrospective study. Thirty of them received ibuprofen (ibuprofen group), 21 newborns were treated with paracetamol (paracetamol group), and 29 neonates were managed expectantly(comparison group).The first dose of both drugs was introduced in a median (IQR) age of 6 days (6 [1-21] days for ibuprofen and 6 [3-14] days for paracetamol; p>0.05). Results. The study groups were not different either in birth weight or in gestational age. The median(IQR) size of PDA was 3 [1.0-4.5] mm in the ibuprofen group, 2.5 [1.5-4] mm in the paracetamolgroup and 2.5 [1.0-4] in the comparison group(р<0.05), but there was no statistically significantdifferencebetween the groups in which pharmacological treatment was applied (р>0.05). Treatment with ibuprofen was effective in 27 (90%), and paracetamol – in 15 (71%) babies (p>0.05). Spontaneous closure of the PDA was observed in 21 (72%) infants from the comparison group. The median age of the babies at the time of PDA closure was 21 [6-78] days when treated with ibuprofen, 23 [8-71] days with paracetamol use, and 17 [7-48] days in the comparison group(p>0.05). 2 infants (7%) in the ibuprofen group and 3 infants (14%) in the paracetamolgroup (p> 0.05) required surgical intervention. There were no statistically significantdifferences either in the incidences of bronchopulmonary dysplasia (BPD), BPD/ death, intraventricular haemorrhage, necrotizing enterocolitis or in the length of stay and mortality rate between the groups (р>0.05). No complications connected to pharmacological treatment were seen. Conclusions. Paracetamol could be an effective and safe alternative to ibuprofen for pharmacological closure of the hemodynamically significant arterial ductus. The closure of the hemodynamically insignificant PDA can happen without pharmacological and/or surgical interventions in a 72% of very preterm infants.Введение. Открытый артериальный проток (ОАП) – распространенная проблема у недоношенных детей, которая может вызвать осложнения и ухудшить результаты лечения. Однако выбор тактики оказания помощи младенцам сОАП остается спорным. Цель исследования. Сравнить эффективность фармакологического закрытия ОАП ибупрофеном или парацетамолом, а также оценить эффективность и целесообразность выжидательной тактики оказания помощи глубоконедоношенным новорожденным с ОАП. Материалы и методы исследования. В ретроспективное когортное исследование были включены 80 недоношенных детей (гестационный возраст <32 недель) с эхокардиографически подтвержденным диагнозом ОАП. Тридцать из них получали ибупрофен (группа ибупрофена), 21 ребенка лечили парацетамолом (группа парацетамола), а у 29 новорожденных применяли выжидательную тактику (группа сравнения). Первая доза обоих препаратов была введена в среднем (медиана [минимальное-максимальное значение]) возрасте 6 дней (соответственно 6 [1-21] дней для ибупрофена и 6 [3-14] дней для парацетамола; р>0,05). Результаты исследования. Сформированные группы не отличались по массе тела при рождении и гестационному возрасту. Средний диаметр артериального протока составлял 3 [1,0-4,5] мм в группе ибупрофена, 2,5 [1,5-4,0] мм - в группе парацетамола и 2,5 [1,0-4,0] мм в группе сравнения (р <0,05), но статистически значимых различий по этому показателю между группами, в которых применяли фармакологическое лечение, не было (р>0,05). Лечение ибупрофеном оказалось эффективным у 27 (90 %), а парацетамолом – у 15 (71 %) детей (p>0,05). Самопроизвольное закрытие протока наблюдали у 21 (72 %) младенца. Средний возраст детей на момент закрытия протока составил 21 [6-78] день при лечении ибупрофеном, 23 [8-71] дня, если применяли парацетамол, и 17 [7-48] дней без медикаментозного лечения (p>0,05). В хирургическом вмешательственуждались 2 детей (7 %), получавших ибупрофен, и трое младенцев (14 %), которых лечили парацетамолом (р>0,05). Между группами не было статистически достоверных различий почастоте бронхолегочной дисплазии (БЛД), БЛД/ смерти, внутрижелудочковых кровоизлияний, некротизирующего энтероколита, а также по продолжительности госпитализации и смертности (p> 0,05). Осложнений, связанных с фармакологическим лечением,также не было. Выводы. Парацетамол может быть эффективной и безопасной альтернативой ибупрофену в попытке фармакологического закрытия гемодинамически значимого артериального протока. У72 %глубоконедоношенных младенцев закрытие гемодинамически незначимого протока происходит без фармакологических и/или хирургических вмешательств.Вступ. Відкрита артеріальна протока (ВАП)– поширена проблема у недоношених дітей, яка може спричинити ускладнення та погіршити результати лікування. Однак вибір тактики надання допомоги немовлятам з ВАП залишається суперечливим. Мета дослідження. Порівняти ефективність фармакологічного закриття ВАП ібупрофеном або парацетамолом, а також оцінити ефективність та доцільність очікувальної тактики допомоги значно недоношеним новонародженим з ВАП. Матеріали та методи. У ретроспективне когортне дослідження були включені 80 недоношених дітей (гестаційний вік <32 тижні) з ехокардіографічно підтвердженим діагнозом ВАП. Тридцять із них отримували ібупрофен (група ібупрофену), 21 дитину лікували парацетамолом (група парацетамолу), а у 29 новонароджених застосовували очікувальну тактику (група порівняння). Першу дозу обох препаратів було введено у середньому (медіана [мінімальне-максимальне значення]) віці 6 днів (відповідно 6 [1-21] днів для ібупрофену і 6 [3-14] днів для парацетамолу; р>0,05). Результати. Сформовані групи не відрізнялись за масою тіла на момент народження і гестаційним віком. Середній діаметр артеріальної протоки становив 3 [1,0-4,5] мм у групі ібупрофену, 2,5 [1,5-4,0] мм – у групі парацетамолу і 2,5 [ 1,0-4,0] мм у групі порівняння (р <0,05), але статистично значущої відмінності за цим показником між групами, в яких застосовували фармакологічне лікування, не було (р>0,05). Лікування ібупрофеном виявилось ефективним у 27 (90 %), а парацетамолом – у 15 (71 %) дітей (p>0,05). Самовільне закриття протоки спостерігали у 21 (72 %) немовляти. Середній вік дітей на момент закриття протоки становив 21 [6-78] день за умови лікування ібупрофеном, 23 [8-71] дні, якщо застосовували парацетамол, і 17 [7-48] днів без медикаментозного лікування (p>0,05). Хірургічного втручання потребували 2 дітей (7 %), які отримували ібупрофен, і троє немовлят (14 %), яких лікували парацетамолом (р>0,05). Між групами не було встановлено статистично достовірних відмінностей за частотою бронхолегеневої дисплазії (БЛД), БЛД/ смерті, внутрішньо-шлуночкових крововиливів, некротизуючого ентероколіту, а також тривалістю госпіталізації та смертності (p>0,05). Ускладнень, пов’язаних з фармакологічним лікуванням, не було виявлено. Висновки. Парацетамол може бути ефективною і безпечною альтернативою ібупрофену у спробі фармакологічного закриття гемодинамічно значущої артеріальної протоки.У 72 % значно недоношених немовлят закриття гемодинамічно незначущої протоки відбувається без фармакологічних і/або хірургічних утручань