Identification of redox-sensitive transcription factors as markers of malignant pleural mesothelioma.

Although asbestos has been banned in most countries around the world, malignant pleural mesothelioma (MPM) is a current problem. MPM is an aggressive tumor with a poor prognosis, so it is crucial to identify new markers in the preventive field. Asbestos exposure induces oxidative stress and its carcinogenesis has been linked to a strong oxidative damage, event counteracted by antioxidant systems at the pulmonary level. The present study has been focused on some redox-sensitive transcription factors that regulate cellular antioxidant defense and are overexpressed in many tumors, such as Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2), Ref-1 (Redox effector factor 1), and FOXM1 (Forkhead box protein M1). The research was performed in human mesothelial and MPM cells. Our results have clearly demonstrated an overexpression of Nrf2, Ref-1, and FOXM1 in mesothelioma towards mesothelium, and a consequent activation of downstream genes controlled by these factors, which in turn regulates antioxidant defense. This event is mediated by oxidative free radicals produced when mesothelial cells are exposed to asbestos fibers. We observed an increased expression of Nrf2, Ref-1, and FOXM1 towards untreated cells, confirming asbestos as the mediator of oxidative stress evoked at the mesothelium level. These factors can therefore be considered predictive biomarkers of MPM and potential pharmacological targets in the treatment of this aggressive cancer

Cooperative role of thrombopoietin and vascular endothelial growth factor-a in the progression of liver cirrhosis to hepatocellular carcinoma

Primary thrombopoietic mediator thrombopoietin (THPO) is mainly produced by the liver; it may act as a growth factor for hepatic progenitors. Principal angiogenesis inducer vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) is critical for the complex vascular network within the liver architecture. As a cross-regulatory loop between THPO and VEGF-A has been demonstrated in the hematopoietic system, the two growth factors were hypothesized to cooperatively contribute to the progression from liver cirrhosis (LC) to hepatocellular carcinoma (HCC). The mRNA and protein expression levels of THPO, VEGF-A, and their receptors were examined, compared, and correlated in paired cancerous and LC tissues from 26 cirrhosis-related HCC patients, using qRT-PCR and immunohistochemistry. THPO and VEGF-A were alternatively silenced by small interfering RNA (siRNA) in human liver cancer cell lines Huh7 and HepG2. THPO and VEGF-A expressions significantly increased in tumor versus LC tissues. HCC and paired LC cells expressed similar levels of THPO receptor (R), whereas vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) -1 and VEGFR-2 levels were higher in HCC than in corresponding LC tissue samples. A significant linear correlation emerged between THPO and VEGF-A transcripts in HCC and, at the protein level, THPO and THPOR were significantly correlated with VEGF-A in tumor tissues. Both HCC and LC expressed similar levels of gene and protein hypoxia inducible factor (HIF)-1α. Positive cross-regulation occurred with the alternative administration of siRNAs targeting THPO and those targeting VEGF-A in hypoxic liver cancer cell lines. These results suggest THPO and VEGF-A might act as interdependently regulated autocrine and/or paracrine systems for cellular growth in HCC. This might be clinically interesting, since new classes of THPOR agonistic/antagonistic drugs may provide novel therapeutic options to correct the frequent hemostatic abnormality seen in HCC patients

Positivismo inclusivo

Este libro contiene artículos de destacados profesores, los cuales reflexionan sobre temas de amplia repercusión en la teoría jurídica contemporánea. En el artículo Modest Objectivity e Interpretación Jurídica Aldo Schiavello analiza el trabajo de Jules Coleman y Brian Leiter sobre su propuesta de objetividad (denominada modest objectivity) y que aspira a superar el carácter indeterminable de las decisiones judiciales. Para Schiavello esta propuesta es insatisfactoria, pues debemos tener en cuenta que la noción filosófica de objetividad se relaciona con un determinado paradigma filosófico y epistemológico y en esa medida condicionan la estructura mental del sujeto. Schiavello nos recuerda que podemos distinguir entre varias nociones de objetividad. La clásica división entre objetividad fuerte y objetividad débil. La objetividad es fuerte cuando es independiente del mundo interior y es débil cuando es compartido por una comunidad lingüística. Pero interesante clasificación es la realizada por Andrei Marmor, quien diferencia entre objetividad semántica, objetividad metafísica y objetividad lógica. Según Marmor un enunciado es objetivo semánticamente si gira en torno a un objetivo y es subjetivo si afecta el estado mental de quien lo produce. Es decir, saber si un discurso es objetivo o subjetivo es la intención lingüística del hablante, además, esta dicotomía se caracteriza porque no tiene una relación con la verdad A diferencia de la objetividad semántica, la objetividad metafísica está muy estrechamente relacionada a la noción de verdad. Un enunciado es objetivo metafísicamente si existe una correspondencia entre un enunciado y el objeto en el mundo que describe con las propiedades correspondientes a su descripción en el enunciado en cuestión. Marmor afirma que entre la objetividad metafísica y realismo metafísico no existe una relación necesaria. Por un lado, el realismo moral afirma que es posible predicar la verdad o la falsedad de enunciados que contienen valoraciones morales, estos enunciados son verdaderos o falsos sin tomar en cuenta nuestras opiniones y que los estándares del razonamiento moral son un método adecuado para incrementar el conocimiento moral. Por último, la objetividad lógica implica la verdad, pero no implica determinabilidad. No es sencillo diferenciar entre objetividad lógica y objetividad metafísica, pues se puede afirmar que la objetiva metafísica implica objetiva lógica, pero no se puede afirmar lo mismo a la inversa. En tal sentido, la relación entre objetividad y conceptos como realismo, verdad y determinabilidad, cambia según el concepto de objetividad asumido. Para Schiavello, el concepto de objetividad propuesto por Coleman y Leiter es una propuesta intermedia entre objetividad metafísica y objetividad lógica. Schiavello señala que en el campo jurídico, el problema de la objetividad se relaciona con la interpretación y aplicación normativa e implica un conjunto de presupuestos teóricos sobre la concepción del derecho y la interpretación jurídica, además de relacionarse, generalmente, con el ideal de la seguridad jurídica. Es en este aspecto en el cual la objetividad se vincula con aspectos políticos, es decir, con un modelo de organización política como el Estado liberal de Derecho en el cual la certeza tiene un papel importante y que además de las normas generales es importante tener certidumbre sobre la interpretación y aplicación que realizarán los jueces. Schiavello nos recuerda que el tema de la objetividad de la interpretación del derecho está vinculado al valor de la certeza y, por lo tanto, los discursos sobre la objetividad plantean no solo cuestiones filosóficas sino también tiene repercusiones y relaciones políticas que se deben considerar. Como afirma el autor “una concepción de la objetividad de la interpretación del derecho presupone, implícita o explícitamente, una concepción de la identificación del derecho; las teorías de la identificación del derecho que excluyen la referencia a valores morales por los criterios de validez permiten identificar el derecho de manera más precisa que otras; quien, como Coleman o Dworkin, defiende la objetividad de la interpretación a partir de una concepción de la identificación del derecho que no excluye la referencia a valores morales por los criterios de validez, debe tomar en serio los problemas que ello conlleva”. Coleman y Leiter aspiran a construir una concepción liberal del derecho de las críticas formuladas por el Critical Legal Studies Movement. Ambos autores señalan que el error del Critical Legal Studies Movement es que la intrínseca indeterminación del derecho es incompatible con una concepción liberal del mismo. Recordemos que en el esquema de organización política de un Estado, uno de los postulados del liberalismo es un poder legislativo elegido democráticamente y las leyes aprobadas son aplicadas por el poder judicial, por ello, las decisiones judiciales deben ser determinadas. En tal sentido, las razones más importantes para decidir una disputa legal las proporcionan los legisladores. Si estas razones no motivan las decisiones de los jueces, entonces es dudoso afirmar la existencia de reglas democráticas en el Estado. Las objeciones que se han dirigido a la propuesta de reconstrucción de la determinabilidad en el derecho formulada por Coleman y Leiter son dos. La primera objeción está vinculada a la imposibilidad de distinguir con precisión los casos fáciles de los casos difíciles y la segunda se refiere al problema de la llamada indeterminación de segundo nivel. Según ambos autores el problema de la objetividad se refiere al status de los hechos jurídicos y la autoridad del derecho está justificado solo si los hechos jurídicos son objetivos. Coleman y Leiter rechazan la objetividad en sentido fuerte, es decir, lo que parece correcto a alguien no puede determinar lo correcto para los demás, también rechaza la objetividad mínima según la cual lo que parece correcto a la mayor parte de los miembros de una comunidad determina lo que es efectivamente correcto. Ambos autores están a favor de un “objetividad modesta” según la cual lo correcto es lo afirmado por sujetos en “condiciones epistémicas ideales”. Schiavello piensa que la alternativa propuesta por Coleman y Leiter no logra escapar de la objetividad en sentido fuerte y la objetividad mínima; y por el contrario, considera que su propuesta de objetividad puede ser entendida como una versión de la objetividad metafísica o de la objetividad mínima. Por ello, las críticas que Coleman y Leiter dirigen a estas dos concepciones de la objetividad se vuelcan en contra de su propuesta de objetividad modesta. Según la objetividad modesta es efectivamente correcto lo que parece a aquellos que se encuentran en “condiciones epistémicas ideales”. Estas condiciones pueden ser definidas como las mejores condiciones para alcanzar un conocimiento fiable de algo. En consecuencia, la objetividad modesta admite la posibilidad de errores, pero, a diferencia de la objetividad en sentido fuerte, esta incapacidad se debe a no poder plantearse la mejor perspectiva de observación. Coleman y Leiter no aspiran a desarrollar una concepción universal de la objetividad, sino solo una concepción de la objetividad que permita explicar en forma más conveniente la práctica interpretativa en el derecho. concepción de la objetividad sino que aspira a resaltar la relación que existe entre este concepto y otros elementos conceptuales más amplios, como la política, por ejemplo. Además, el autor identifica las dificultades que pueden generarse al proponer una vía intermedia (como la “objetividad modesta”) entre la objetividad en sentido fuerte y la objetividad en sentido débil. Eso no implica afirmar que sea imposible construir esta vía intermedia, pero sí resalta la necesidad de tomar consciencia de las dificultades para una audaz y bien estructurada nueva concepción de la objetividad. El ensayo de Vittorio Villa se dirige a esclarecer los diferentes conceptos sobre positivismo jurídico, en particular el de inclusive legal positivism (positivismo jurídico inclusivo) pues entiende que esta versión del positivismo es la más defendible y prometedora de las versiones iuspositivistas. Por ello, Villa aporta aclaraciones conceptuales de carácter epistemológico, metodológico y meta-teórico con la finalidad de poder ofrecer una versión del mencionado positivismo más coherente y defendible respecto a lo que sus principales exponentes han hecho. Villa parte de esclarecer el concepto de positivismo jurídico y sus articulaciones en forma de concepciones, para ello el autor identifica el contenido conceptual mínimo compartido por todas las versiones del iuspositivismo. Asimismo, realiza un esclarecimiento mediante análisis comparativo entre el positivismo inclusivo y positivismo exclusivo consideradas como concepciones del concepto de positivismo jurídico. Así, para Villa el positivismo inclusivo es un programa de investigación más prometedor y fecundo que el positivismo exclusivo. Otra clarificación importante que realiza Villa es la postura que adopta el positivismo inclusivo y el positivismo exclusivo en relación a la tesis conceptual de separación entre derecho y moral, enfocándose en los argumentos con los cuales el positivismo inclusivo justifica la intromisión de contenidos morales en los procedimientos con que jueces y juristas garantizarán la existencia y el contenido de las normas jurídicas formando parte de los Estados de derecho constitucionales. Villa parte por definir el iuspositivismo y el contenido conceptual mínimo compartido por todas las concepciones que puedan calificarse como tales. Este contenido conceptual está formado por una tesis sobre el derecho y por ello en una preocupación ontológica y una tesis sobre el conocimiento del derecho y por ello en una preocupación metodológica. Según la primera tesis, afirma Villa, “todos los fenómenos (en primer lugar, las reglas) que llevan el nombre de “derecho” constituyen invariablemente instancias de derecho positivo, y por tanto de un derecho que representa el producto normativo (y aquí evidentemente la potencialmente evasiva propiedad de la normatividad está por especificar por parte de las diferentes concepciones), de tipo convencional (en un sentido por precisar ulteriormente), de decisiones y/o de comportamientos humanos históricamente contingentes desde el punto de vista cultural, y por lo tanto, más en particular, desde el punto de vista ético-político”. Según Villa el elemento más importante por resaltar en la contraposición entre el positivismo inclusivo y el positivismo exclusivo es el vinculado a la diferente interpretación que estas dos concepciones proporcionan de la tesis de la separación. El mismo Villa afirma que “de acuerdo al positivismo inclusivo los criterios de naturaleza moral pueden muy bien servir para verificar la existencia y el contenido de las normas de un sistema jurídico. Según el positivismo exclusivo los tests para identificar la existencia y el contenido de las normas jurídicas dependen exclusivamente de hechos del comportamiento susceptibles de ser descritos en términos neutrales, y de ser aplicados sin recurrir a argumentos morales”. El autor nos recuerda que para el positivismo inclusivo la conexión es una tesis que se desarrolla “dentro de las actividades de jueces y estudiosos del derecho que tengan que ver con normas, entre la actividad destinada a determinar la existencia (en el sentido de validez) y la de determinar el contenido”, entendiendo que no se trata, de una conexión necesaria entre derecho y moral sino a una conexión que se desarrolla en una determinado contexto institucional representado por los Estados de derecho constitucionales contemporáneos que es el ámbito institucional que permite la validez de las tesis del positivismo inclusivo. Villa entiende que el positivismo inclusivo, dentro del positivismo jurídico mismo, tiene mayores recursos teóricos para explicar el cambio de paradigma que ha ocurrido en los Estados de derecho y que se materializan a través de las constituciones escritas y rígidas, además que las normas constitucionales en nuestros Estados de derecho contemporáneos establecen restricciones de carácter procesal a la producción de normas, sino también restricciones sustanciales y estas últimas provienen de un tipo de normas especiales (que para muchos son positivización de la moral): los principios. Villa “señala que el contenido de muchas de las disposiciones constitucionales que hacen referencia a valores morales es de carácter muy general, a veces también genérico, cuando no es –más o menos conscientemente– ambiguo. Por tanto, rendir cuenta del contenido semántico de estas disposiciones quiere decir en cada caso, efectuar las opciones interpretativas que privilegian –no necesariamente en forma arbitraria– uno de los posibles significados que estos enunciados pueden soportar; y hacer esto quiere decir también entrar en la cuestión del posible significado de atribuir a nociones essentially contested como “libertad”, “igualdad”, “democracia”, etcétera. Dichas disposiciones, además, no se presentan nunca por sí solas en un texto constitucional, sino junto a muchas otras, en una red muy confusa de enunciados entre ellos estrechamente interrelacionados. Una de las consecuencias de la naturaleza compleja de estas disposiciones es que su interpretación no es muy a menudo capaz de vislumbrar un orden jerárquico previamente preconstituido, capaz de determinar, de una vez por todas, cuáles son los principios más importantes, y bajo qué interpretación de su contenido. Esto ocurre –al menos– por dos razones fundamentales, una de carácter teórico-lingüístico, otra de carácter filosófico-político: i) con la primera se quiere poner en evidencia, como ya he dicho antes, que el contenido de estos principios es vago, genérico, a veces ambiguo, y no permite rastrear un orden preexistente; ii) con la segunda se observa que, en cada caso, el carácter pluralista de los valores presentes dentro de nuestras cartas constitucionales excluye la previa codificación de un orden jerárquico fijo e inmutable”. La parte más interesante del artículo de Villa es su propuesta constructivista del positivismo jurídico. El autor piensa que una importante tarea del positivismo jurídico, en su versión constructivista, es la de ofrecer una concepción alternativa a la concepción fuerte de la objetividad. Aun así, se debe destacar que entre las diferentes concepciones epistemológicas actuales existen aquellas que aspiran a constituirse en una vía intermedia entre objetivismo fuerte y relativismo fuerte. “Entre estas posiciones, el enfoque constructivista aspira a identificar el núcleo de esta “vía intermedia” en la transición de una objetividad metafísica a una objetividad epistémica”

A microRNA prognostic signature in patients with diffuse intrinsic pontine gliomas through non-invasive liquid biopsy

Diffuse midline gliomas (DMGs) originate in the thalamus, brainstem, cerebellum and spine. This entity includes tumors that infiltrate the pons, called diffuse intrinsic pontine gliomas (DIPGs), with a rapid onset and devastating neurological symptoms. Since surgical removal in DIPGs is not feasible, the purpose of this study was to profile circulating miRNA expression in DIPG patients in an effort to identify a non-invasive prognostic signature with clinical impact. Using a high-throughput platform, miRNA expression was profiled in serum samples collected at the time of MRI diagnosis and prior to radiation and/or systemic therapy from 47 patients enrolled in clinical studies, combining nimotuzumab and vinorelbine with concomitant radiation. With progression-free survival as the primary endpoint, a semi-supervised learning approach was used to identify a signature that was also tested taking overall survival as the clinical endpoint. A signature comprising 13 circulating miRNAs was identified in the training set (n = 23) as being able to stratify patients by risk of disease progression (log-rank p = 0.00014; HR = 7.99, 95% CI 2.38–26.87). When challenged in a separate validation set (n = 24), it confirmed its ability to predict progression (log-rank p = 0.00026; HR = 5.51, 95% CI 2.03–14.9). The value of our signature was also confirmed when overall survival was considered (log-rank p = 0.0021, HR = 4.12, 95% CI 1.57–10.8). We have identified and validated a prognostic marker based on the expression of 13 circulating miRNAs that can shed light on a patient’s risk of progression. This is the first demonstration of the usefulness of nucleic acids circulating in the blood as powerful, easy-to-assay molecular markers of disease status in DIPG. This study provides Class II evidence that a signature based on 13 circulating miRNAs is associated with the risk of disease progression

On the Origin of the Spontaneous Formation of Nanocavities in Hexagonal Bronzes (W,V)O3

[EN] Hexagonal (W,V)O3−x oxides of high thermal stability have been synthesized hydrothermally through the intermediate products Nax(W,V)O3·zH2O and (NH4)0.33−x(W,V)O3−y. The obtained crystals show nanostructured surface via the formation of a dense population of polyhedral nanocavities self-distributed along particular crystallographic directions. Nanocavities present a regular size that ranges from 5 to 10 nm in both length and width. The synthesis process involves a significant topotactic relationship between the as-synthesized product and the desired final product and this relationship is suggested as the origin of the observed surface nanostructure. The comparison of our results with observations in different solids has allowed us to suggest that the formation of nanocavities is an extensive spontaneous process when materials are obtained by the chemical reactions of solids leading to products with defined crystallographic orientation with respect to the original compound. The characterization provides evidence regarding the potential relevance of nanocavities in the functional properties of the resulting solids.Authors acknowledge the financial support from DGICYT in Spain through projects MAT2010-19837-C06-05 and CTQ2012-37925-C03-1. Authors are also grateful to the Centro de Microscopia Electronica (UCM) for facilities.García-González, E.; Soriano Rodríguez, MD.; Urones-Garrote, E.; López Nieto, JM. (2014). On the Origin of the Spontaneous Formation of Nanocavities in Hexagonal Bronzes (W,V)O3. Dalton Transactions. 43:14644-14652. https://doi.org/10.1039/C4DT01465KS14644146524

Genome-wide analyses of platinum-induced ototoxicity in childhood cancer patients: Results of GO-CAT and United Kingdom MAGIC consortia

: Hearing loss (ototoxicity) is a major adverse effect of cisplatin and carboplatin chemotherapy. The aim of this study is to identify novel genetic variants that play a role in platinum-induced ototoxicity. Therefore, a genome-wide association study was performed in the Genetics of Childhood Cancer Treatment (GO-CAT) cohort (n = 261) and the United Kingdom Molecular Genetics of Adverse Drug Reactions in Children Study (United Kingdom MAGIC) cohort (n = 248). Results of both cohorts were combined in a meta-analysis. In primary analysis, patients with SIOP Boston Ototoxicity Scale grade ≥1 were considered cases, and patients with grade 0 were controls. Variants with a p-value <10-5 were replicated in previously published data by the PanCareLIFE cohort (n = 390). No genome-wide significant associations were found, but variants in TSPAN5, RBBP4P5, AC010090.1 and RNU6-38P were suggestively associated with platinum-induced ototoxicity. The lowest p-value was found for rs7671702 in TSPAN5 (odds ratio 2.0 (95% confidence interval 1.5-2.7), p-value 5.0 × 10-7). None of the associations were significant in the replication cohort, although the effect directions were consistent among all cohorts. Validation and functional understanding of these genetic variants could lead to more insights in the development of platinum-induced ototoxicity