Diseño y desarrollo biofarmacéutico de nuevos derivados de Zidovudina

Tesis (Doctor en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2018.El presente Trabajo de Tesis aborda la investigación y desarrollo de nuevos profármacos Zidovudina (AZT) , con el objetivo de optimizar diversas propiedades biofarmacéuticas .ptimas que presenta dicho principio activo. Se plantea como la continuación de esfuerzos _rios realizados en el grupo de investigación, centrados en la síntesis y evaluación de las dades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de otros profármacos de AZT. Está enmarcado del área de la Química Medicinal, la cual apunta a la síntesis, identificación y el 0110 de nuevas moléculas con utilidad terapéutica. Esta, es una ciencia interdisciplinaria ombina la química orgánica, la bioquímica, la química computacional, la farmacología, la acognosia, la biología molecular, la estadística, la química analítica y la química física. Así, en el Capítulo 1 se presenta una breve introducción de los aspectos teóricos ionados con la problemática que presenta la utilización de AZT en pacientes infectados con irus de la inmunodeficiencia humana (VIH), como así también las bases que fundamentan el 0110 de profármacos para optimizar las propiedades biofarmacéuticas. En una primera etapa, se desarrollaron 3 derivados de AZT que responden a la estructura - ominada AZT-Espaciador (Capítulo 2), los cuales han sido sintetizados, caracterizados, y steriormente evaluados en términos de su estabilidad química, comportamiento en plasma ano y permeabilidad intestinal. Sobre la base de los resultados obtenidos, se inició una _ da etapa de síntesis, en la cual se conjugaron los derivados obtenidos en el Capítulo 2, con . oácidos-O-met (Aa-O-met), sintetizándose 4 nuevos profármacos de AZT denominados -If-Espaciador-Aa-O-met (Capítulo 3). Estos, además de ser debidamente caracterizados, ron evaluados en términos de sus perfiles biofarmacéuticos, aplicando las metodologías ólogas a las empleadas en el Capítulo 2. Teniendo en cuenta que la determinación de la estabilidad química y plasmática son esenciales durante el desarrollo preclínico de profármacos, éstos se estudiaron como parte de los - 'apitulos 2 y 3 del presente trabajo. Asimismo, uno de los aspectos críticos que presenta la . . ación de AZT en farmacoterapia es su limitada biodistribución, razón por la cual es de .cular interés la determinación de la fracción de profármacos de AZT unida a proteínas máticas, las cuales se encargan de la biodistribución de xenobióticos en el organismo. Dichos v Resúmen estudios son también presentados como parte de la caracterización biofarmacéutica de los nuevos derivados de AZT en los Capitulos 2 y 3. Un requisito fundamental para que un fármaco ejerza su efecto terapéutico, es que el mismo llegue a su sitio blanco o sitio de acción luego de su administración. Considerando a la vía oral, como la más frecuentemente utilizada por los pacientes, se evaluó la permeación intestinal de los derivados y profármacos obtenidos, ya que esta propiedad biofarmacéutica constituye un aspecto de gran relevancia. Los resuJtados se compararon con el principio activo, proponiendo potenciales mecanismos de absorción y fenómenos de eflujo que suceden a nivel intestinal. Atento a la necesidad de obtener resultados confiables y reproducibles, Ios métodos analíticos y bioanalíticos utilizados en el presente trabajo, fueron exhaustivamente desarrollados (Capítulo 4). Para dicho propósito se utilizaron lineamientos internacionales detallados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y por la Conferencia Internacional sobre Armonización de requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso humano (IeH, por sus siglas en inglés). Sobre la base de los resultados, se resumen las conclusiones generales del trabajo realizado (Capitulo 5), focalizando sobre las posibles mejoras en las propiedades biofarmacéuticas halladas para los nuevos profármacos. Finalmente, se plantean una serie de proyecciones en el contexto de la continuidad del desarrollo preclínico de los nuevos profármacos de AZT descriptos.Fil: Schenfeld, Esteban Martín. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Fil: Schenfeld, Esteban Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentina.Fil: Briñon, Margarita Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentina.Fil: Borosky, Gabriela Leonor. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.Fil: Borosky, Gabriela Leonor. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Físico – Química de Córdoba; Argentina.Fil: Baumgartner, María Teresa. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Orgánica; Argentina.Fil: Baumgartner, María Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Fisicoquímica de Córdoba; Argentina.Fil: Gavernet, Luciana. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Biológicas. Área Diseño de Fármacos. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina

Stability and plasmatic protein binding of novel zidovudine prodrugs: Targeting site ii of human serum albumin

Despite its vastly demonstrated clinical efficacy, zidovudine (AZT) exhibits several suboptimal pharmacokinetic properties. In particular, its short plasmatic half-life (t1/2 ~ 1 h) is related to its low bound fraction to whole plasmatic proteins and in particular to human serum albumin (HSA). The design of prodrugs constitutes a promising strategy to enhance AZT pharmacokinetic properties, including its affinity for HSA. Recently, we reported the synthesis and chemical stability evaluation of three novel prodrugs of AZT obtained by derivatization with dicarboxylic acids (1–3). In this work, we present the design, synthesis and evaluation of chemical and enzymatic stabilities of a novel series of double prodrugs of AZT obtained by derivatization of 1–3 with a methylated l-phenylalanine moiety (4–6). In addition, the plasmatic protein binding properties were studied both by experimental and theoretical techniques. Prodrugs 4–6 were found to be relatively stable at pH 7.4 (t1/2 between 4.1 and 57.8 h), while also demonstrated adequate stabilities in human plasma at 37 °C (t1/2 between 1.0 and 2.1 h). Also, prodrugs 4–6 were able to regenerate AZT at a rate that depended on the length of the alkyl chain in 1–3. Additionally, 4–6 exhibited a significantly increased binding to plasmatic proteins (between 52.1 and 72.5%) with respect to AZT (12%) and 1–3 (between 26 and 34%). It is noteworthy that the displacement experiments with HSA site I and II markers, demonstrated that 4–6 bound to a different site than that of AZT and 1–3. Molecular modeling studies (i.e. molecular docking and free energy of binding analysis) were applied to shed light at an atomistic level on the pharmacodynamic properties driving the interaction of 4–6 with HSA. Overall, the present work provides a state of the art contribution to the design and development of novel prodrugs of AZT with optimized pharmacokinetic properties.Fil: Schenfeld, Esteban Martin. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Ribone, Sergio Roman. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Quevedo, Mario Alfredo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentin

Collapse of Flux Tubes

The dynamics of an idealized, infinite, MIT-type flux tube is followed in time as the interior evolves from a pure gluon field to a $\overline q \ q$ plasma. We work in color U(1). $\overline q\ q$ pair formation is evaluated according to the Schwinger mechanism using the results of Brink and Pavel. The motion of the quarks toward the tube endcaps is calculated by a Boltzmann equation including collisions. The tube undergoes damped radial oscillations until the electric field settles down to zero. The electric field stabilizes the tube against pinch instabilities; when the field vanishes, the tube disintegrates into mesons. There is only one free parameter in the problem, namely the initial flux tube radius, to which the results are very sensitive. Among various quantities calculated is the mean energy of the emitted pions.Comment: 16 pages plus 12 figures. RevTex3. DOE/ER/40427-160N9

10 Habits of Successful College Students

Student assignment: As a class, create a group poster that incorporates the following habits discussed in class: organization, study systems, choosing friends carefully, sex and relationships, careers over majors, learning over grades, health and exercise, failing courses, parting, and managing money

An Investigation of Hadronization Mechanism at Z0Z^{0} Factory

We briefly review the hadronization pictures adopted in the LUND String Fragmentation Model(LSFM), Webber Cluster Fragmentation Model(WCFM) and Quark Combination Model(QCM), respectively. Predictions of hadron multiplicity, baryon to meson ratios and baryon-antibaryon flavor correlations, especially related to heavy hadrons at $Z^0$ factory obtained by LSFM and QCM are reported.Comment: 18 pages, 6 figures. accepted by Sci China Phys Mech Astro

Impacto do programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A. na fidelização de clientes : um estudo com clientes do segmento alta renda da Agência Água Verde (Curitiba - PR)

O objetivo deste trabalho foi verificar se o programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A. tem funcionado como uma ferramenta para a fidelização de clientes segundo a percepção dos clientes do Segmento Alta Renda da Agência Água Verde Curitiba – PR. O procedimento adotado para buscar as informações necessárias para o alcance dos objetivos deste trabalho foi a realização de uma pesquisa com duas etapas, uma exploratória e outra descritiva: 1) pesquisa qualitativa: utilizando a técnica de Entrevistas em profundidade e 2) pesquisa quantitativa: utilizando a técnica de levantamento (survey). Considerando o universo de 138 clientes do Segmento Alta Renda da agência Água Verde Curitiba (PR), foram entrevistados 15 clientes na pesquisa qualitativa e 102 clientes na pesquisa quantitativa, propiciando um grau de confiabilidade de 95% e um erro estimado em 5%. A investigação levada a efeito permitiu alcançar os objetivos pretendidos, posto que foi possível verificar que, segundo a percepção dos clientes, o programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A., é pouco conhecido dos clientes, precisa melhorar sua divulgação, é um programa pelo qual os clientes tem interesse e contribui para que centralizem sua movimentação financeira no Banco do Brasil. Foi verificado que o programa de recompensas é apenas um dos aspectos de fidelização valorizados pelos clientes, sendo que os aspectos mais valorizados são: qualidade no atendimento, tarifas baixas, atenção do gerente, atendimento diferenciado e rede de atendimento.This paper is intended to verify if the Banco do Brasil S.A. relationship program is working as a tool for client’s fidelity as perceived by the High Income Segment clients from the Água Verde branch in the City of Curitiba – State of Paraná. The procedure adopted to obtain the input required to achieve the goals in this work was the conduction of an exploratory and descriptive research: 1) Qualitative research: by using in-depth interview techniques; and 2) Quantitative research: by using survey techniques. Considering the pool of 138 High Income Clients from Água Verde Branch, in Curitiba (PR), 15 clients were interviewed in the qualitative research and 102 in the quantitative research, providing a 95% reliability level and 5% error estimation. The conducted survey allowed achieving our intended goals, as it made possible to verify if, according the clients’ perception, the Banco do Brasil S.A. relationship program is hardly known to clients, needs a better advertising, is a client engaging program and contributes to centralize their financial investments in Banco do Brasil. It was found that the reward program is only one aspect for client’s fidelity. The most appreciated aspects are: service quality, low fees, management attention, differentiated services and a service network

Group B streptococcal infective endocarditis

SummaryStreptococcus agalactiae (S. agalactiae), also referred as group B streptococcus (GBS), is an important pathogen in neonates and a rare cause of invasive infection in adults. It is well known that GBS endocarditis is a virulent infection that can cause serious complications. The overall mortality rate remains high despite surgical treatment. We describe a case of native mitral valve endocarditis caused by GBS in an 86-year-old woman treated medically

Impacto do programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A. na fidelização de clientes : um estudo com clientes do segmento alta renda da Agência Água Verde (Curitiba - PR)

O objetivo deste trabalho foi verificar se o programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A. tem funcionado como uma ferramenta para a fidelização de clientes segundo a percepção dos clientes do Segmento Alta Renda da Agência Água Verde Curitiba – PR. O procedimento adotado para buscar as informações necessárias para o alcance dos objetivos deste trabalho foi a realização de uma pesquisa com duas etapas, uma exploratória e outra descritiva: 1) pesquisa qualitativa: utilizando a técnica de Entrevistas em profundidade e 2) pesquisa quantitativa: utilizando a técnica de levantamento (survey). Considerando o universo de 138 clientes do Segmento Alta Renda da agência Água Verde Curitiba (PR), foram entrevistados 15 clientes na pesquisa qualitativa e 102 clientes na pesquisa quantitativa, propiciando um grau de confiabilidade de 95% e um erro estimado em 5%. A investigação levada a efeito permitiu alcançar os objetivos pretendidos, posto que foi possível verificar que, segundo a percepção dos clientes, o programa de relacionamento do Banco do Brasil S.A., é pouco conhecido dos clientes, precisa melhorar sua divulgação, é um programa pelo qual os clientes tem interesse e contribui para que centralizem sua movimentação financeira no Banco do Brasil. Foi verificado que o programa de recompensas é apenas um dos aspectos de fidelização valorizados pelos clientes, sendo que os aspectos mais valorizados são: qualidade no atendimento, tarifas baixas, atenção do gerente, atendimento diferenciado e rede de atendimento.This paper is intended to verify if the Banco do Brasil S.A. relationship program is working as a tool for client’s fidelity as perceived by the High Income Segment clients from the Água Verde branch in the City of Curitiba – State of Paraná. The procedure adopted to obtain the input required to achieve the goals in this work was the conduction of an exploratory and descriptive research: 1) Qualitative research: by using in-depth interview techniques; and 2) Quantitative research: by using survey techniques. Considering the pool of 138 High Income Clients from Água Verde Branch, in Curitiba (PR), 15 clients were interviewed in the qualitative research and 102 in the quantitative research, providing a 95% reliability level and 5% error estimation. The conducted survey allowed achieving our intended goals, as it made possible to verify if, according the clients’ perception, the Banco do Brasil S.A. relationship program is hardly known to clients, needs a better advertising, is a client engaging program and contributes to centralize their financial investments in Banco do Brasil. It was found that the reward program is only one aspect for client’s fidelity. The most appreciated aspects are: service quality, low fees, management attention, differentiated services and a service network

Limitations on Optical Free-Space Crossbar-Like Interconnection Networks

Providing the required interconnections between the processors of a parallel computer is a difficult problem: latency, switching control, cost, and crosstalk effects have to be taken into account. It is widely believed that the design might be simplified if optical technology is used. However, even optical interconnections cannot cater for an unlimited number of processors. For systems with up to about 10 5 \Gamma 10 6 processors, it seems that the arrangement of the processors in space so that each can "see" the others is the limiting factor; A large part of the volume involved must stay empty for the information-bearing light beams. above that, diffraction effects and power requirements place a limit on the number of processors. 1. INTRODUCTION A basic problem in the design of parallel computers is that of connecting the processing elements (PEs) to each other. A minimal requirement is to enable data transfers between any pair of PEs, maybe through intermediaries; this saves har..

Witness (1992)

Dancing with the Virtual Dervish: Sketches from a work in progress. Most of the sounds used in this composition were derived from Ellen Fullman's Long Stringed Instrument, consisting of dozens of strings (some over 50 feet) attached at one end to wooden resonators. Witness: This work is dedicated to visual artist Patrick Wadley. 3CCD. Choreography: Yacov Sharir (Dancing with the Virtual Dervish, More About Love); Rina Schenfeld (Tin Dances and Hair, Waves); Jose Bustamante (Witness). Dance Company: Sharir Dance Company (Dancing with the Virtual Dervish, More About Love, Jose Bustamante); Rina Schenfeld (Tin Dances and Hair, Waves). Dancers: Stephen Brown, Jose Bustamante, Marcia Dick, Roxanne Saenz Gage, Lynne Grossman, Stephanie Hook, Carolyn Pavlik (Dancing with the Virtual Dervish); Rina Schenfeld (Tin Dances and Hair, Waves); Andrea Beckham, Stephan Brown (More About Love); Stephen Brown, Jose Bustamante, Marcia Dick, Roxanne Saenz Gage, Stephanie Hook, Carolyn Pavlik (Witness). Lighting: Amarante L. Lucero. Costumes: Gaye Bowen (Dancing with the Virtual Dervish); Jose Bustamante (Witness). Composer/Musicians: Russell Pinkston (Dancing with the Virtual Dervish); John Eichenseer, Tina Marsh (Witness). Composers: Igor Wakhevitch (Tin Dances and Hair); Yudit Ravitz (More About Love); Tuxedo Moon (Waves)Performance at the McCullough Theatre, UT-Austin.Theatre and Danc