Sadao Asada. (2006). From Mahan to Pearl Harbor: the Imperial Japanese Navy and the United States

Book review of Sadao Asada. From Mahan to Pearl Harbor: the Imperial Japanese Navy and the United States. Annapolis, Md.: Naval Institute Press, 2006. ISBN 1-55750-042-8.published_or_final_versio

Bakterielle Ribonuklease P-Enzyme - Evaluierung als Drug Target und Analysen zur Substraterkennung

Die Ribonuklease P (RNase P) ist ein essentielles und ubiquitär vorkommendes Enzym, das für die Maturierung von Vorläufer-tRNAs (prä-tRNAs) am 5'-Ende verantwortlich ist. Die architektonische Vielfalt der RNase P ist dabei einzigartig. In Bakterien, Archaeen und den Zellkernen sowie Organellen vieler Eukaryonten setzt sich die RNase P aus einer katalytischen RNA-Untereinheit und einer variierenden Anzahl von Proteinen zu einem Komplex zusammen (ein Protein in Bakterien, mindestens vier in Archaeen und bis zu zehn in Eukaryonten). Darüber hinaus wurde eine Variante der Protein-basierten RNase P (PRORP), der eine RNA-Untereinheit fehlt, in menschlichen Mitochondrien und anschließend in Landpflanzen und einigen Protisten identifiziert. Da sich das pro- und eukaryontische RNase P-Holoenzym strukturell deutlich voneinander unterscheiden, stellt die bakterielle RNase P einen vielversprechenden Angriffspunkt für die Entwicklung neuartiger Antibiotika dar. Im Kontext dieser Arbeit sollte evaluiert werden, inwiefern sich die bakterielle Proteinuntereinheit mit etwaigen Kleinmolekülen adressieren lässt. Als Ausgangspunkt dienten zwei publizierte RNase P-Inhibitoren mit Thiosemicarbazid-Kern bzw. Isoflavon-Grundkörper. In initialen Testungen des Thiosemicarbazids RNPA2000 traten Löslichkeitsprobleme auf, was ein erster Hinweis darauf war, dass die Verbindung eine Protein-Aggregation auslösen könnte. Die durch Kleinmoleküle hervorgerufene Protein-Aggregation ist eine Hauptquelle für falsch-positive Ergebnisse im Rahmen von Studien zur Identifizierung neuer, potentieller Arzneimittelwirkstoffe. Um dieser Problematik nachzugehen, wurden folgende Kontrollexperimente durchgeführt: (i) Zugabe eines Detergens zu den kinetischen Reaktionen des Enzyms, (ii) Variation der Konzentration von RNase P-Holoenzym / Proteinuntereinheit, (iii) Bestimmung der Löslichkeit des potentiellen Inhibitors unter Assay-Bedingungen, (iv) Analyse der Co-Sedimentation der Proteinuntereinheit und des Kleinmoleküls sowie (v) Testung auf Wachstumshemmung eines Bacillus subtilis-Stamms, bei dem das eukaryontische, Protein-basierte Enzym für die prä-tRNA-Prozessierung zuständig ist. Mithilfe der genannten Experimente konnte für RNPA2000 gezeigt werden, dass es sich nicht um einen spezifischen RNase P-Inhibitor handelt, sondern die beobachteten inhibitorischen Effekte vielmehr auf unspezifische Protein-Aggregation zurückzuführen sind. Des Weiteren konnte für das Isoflavon Iriginolhexaacetat und Purpurin, einem weiteren publizierten RNase P-Inhibitor, gezeigt werden, dass es sich bei diesen Verbindungen ebenfalls um Protein-Aggregatoren handelt. Folglich konnte in dieser Arbeit aufgedeckt werden, dass bis dato kein spezifischer Kleinmolekül-Inhibitor literaturbekannt ist, der an die Proteinuntereinheit bindet. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wurden daraufhin komplett neuartige Strukturen untersucht, die die 5'-Flanken-Bindetasche der Proteinuntereinheit adressieren sollten. Hierzu wurde ein Struktur-basierter und Docking-gestützter Ansatz verfolgt. Zunächst zeigte dabei eine Verbindung mit einer Sulfonat-Gruppe eine schwache RNase P-Inhibition. Im Rahmen von Studien zu Struktur-Wirkungsbeziehungen und der damit einhergehenden Derivatisierung wurden jedoch auch hier Löslichkeitsprobleme und Protein-Aggregation beobachtet, sodass diese Stoffklasse letztlich nicht weiterverfolgt wurde. Zusammenfassend scheint die Proteinuntereinheit der bakteriellen RNase P sehr anfällig gegenüber Protein-Aggregation zu sein, sodass sich das Adressieren dieses Proteins mit Kleinmolekülen als sehr schwierig gestaltet. Als antibakterielle Zielstruktur von Kleinmolekülen ist das Protein demnach abschließend weniger geeignet. Neben dem in Eukaryonten vorkommenden PRORP-Enzym wurde eine andere Protein-basierte RNase P in Aquifex aeolicus (Aquifex aeolicus RNase P, AaRP) und verwandten hyperthermophilen Bakterien der Familie Aquificaceae identifiziert. Wie PRORP gehört auch AaRP zu den Metallonukleasen mit PIN (PilT N-Terminus) -Domäne, obwohl es einer anderen Untergruppe zugeordnet wird. Das monomere Protein ist verhältnismäßig klein (~23 kDa), oligomerisiert letztlich aber zu einem ~280 kDa großen Dodekamer. Mithilfe bioinformatischer Recherchen konnten zudem Homologe von AaRP, die als HARPs (Homologs of Aquifex RNase P) bezeichnet werden, vor allem in hyperthermophilen Bakterien und vielen Archaeen identifiziert werden. Eines dieser HARPs, das Thermodesulfatator indicus HARP, wurde im Rahmen dieser Arbeit untersucht. Dabei stand die Frage im Vordergrund, welche Regionen des prä-tRNA-Substrats für die Substraterkennung von entscheidender Bedeutung sind. Die enzymkinetische Testung von Substratvarianten der prä-tRNAGly ergab, dass in einem Substrat, welches lediglich aus intaktem Akzeptorstamm und T-Arm mit 5'-Flanke und 3'-CCA-Ende besteht, die wichtigen Determinanten für die Substraterkennung vorhanden sind. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass weder die 5'-Flanke noch das 3'-Ende der prä-tRNA an für die Prozessierung essentiellen Enzyminteraktionen mit dem Thermodesulfatator indicus HARP beteiligt sind. Dies deutet auf eine gewisse Ähnlichkeit zum PRORP-Enzym aus Arabidopsis thaliana hin, das im Gegensatz zur bakteriellen, RNA-basierten RNase P nicht mit der 5'-Flanke und dem 3'-CCA-Ende interagiert. Allerdings scheint der für das PRORP-Enzym bereits beschriebene Längenmess-Mechanismus von Akzeptorstamm und T-Arm bei dem Thermodesulfatator indicus HARP deutlich relaxiert, sodass die Spaltstelle bei der Verlängerung des T-Stamms an das Ende der Akzeptorstamm-Helix verschoben wird

Administration of Vitamin C in a Patient with Herpes Zoster - A case report -

Herpes zoster as a result of reactivated varicella-zoster virus is characterized by vesicular eruptions on skin and painful neuralgia in the dermatome distribution. Pain during an acute phase of herpes zoster has been associated with a higher risk of developing postherpetic neuralgia. The current therapies for herpes zoster including analgesics and sympathetic nerve block as well as antiviral agents are important to alleviate pain and prevent postherpetic neuralgia. However, in some cases, the pain does not respond well to these treatments. We had a case in which a patient with herpes zoster did not respond to conventional therapy so we attempted to administer intravenous infusion of vitamin C which resulted in an immediate reduction in the pain

Additive Antinociceptive Effects of a Combination of Vitamin C and Vitamin E after Peripheral Nerve Injury

Accumulating evidence indicates that increased generation of reactive oxygen species (ROS) contributes to the development of exaggerated pain hypersensitivity during persistent pain. In the present study, we investigated the antinociceptive efficacy of the antioxidants vitamin C and vitamin E in mouse models of inflammatory and neuropathic pain. We show that systemic administration of a combination of vitamins C and E inhibited the early behavioral responses to formalin injection and the neuropathic pain behavior after peripheral nerve injury, but not the inflammatory pain behavior induced by Complete Freund's Adjuvant. In contrast, vitamin C or vitamin E given alone failed to affect the nociceptive behavior in all tested models. The attenuated neuropathic pain behavior induced by the vitamin C and E combination was paralleled by a reduced p38 phosphorylation in the spinal cord and in dorsal root ganglia, and was also observed after intrathecal injection of the vitamins. Moreover, the vitamin C and E combination ameliorated the allodynia induced by an intrathecally delivered ROS donor. Our results suggest that administration of vitamins C and E in combination may exert synergistic antinociceptive effects, and further indicate that ROS essentially contribute to nociceptive processing in special pain states

Making Waves: Politics, propaganda, and the emergence of the Imperial Japanese Navy, 1868-1922

A1 - Authored Research Book

Navalism, naval expansion and war: the Anglo-Japanese Alliance and the Japanese Navy

B1 - Research Book Chapter

Richard J. Smethurst. (2007). From foot soldier to Finance Minister, Takahashi Korekiyo: Japan's Keynes

Book review of Richard J. Smethurst. From foot soldier to Finance Minister, Takahashi Korekiyo: Japan's Keynes. Cambridge: Harvard University Asia Center, 2007. ISBN 978-0-674-02601-8

Constructing Japan's 1923 earthquake calamity for relief and reconstruction

Section 5 - Preventio

Bureaucratic politics, military budgets and Japan's southern advance: The imperial navy's seizure of German micronesia in the first world war

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