Extension of in vivo half-life of biologically active molecules by XTEN protein polymers

AbstractXTEN™ is a class of unstructured hydrophilic, biodegradable protein polymers designed to increase the half-lives of therapeutic peptides and proteins. XTEN polymers and XTEN fusion proteins are typically expressed in Escherichia coli and purified by conventional protein chromatography as monodisperse polypeptides of exact length and sequence. Unstructured XTEN polypeptides have hydrodynamic volumes significantly larger than typical globular proteins of similar mass, thus imparting a bulking effect to the therapeutic payloads attached to them. Since their invention, XTEN polypeptides have been utilized to extend the half-lives of a variety of peptide- and protein-based therapeutics. Multiple clinical and preclinical studies and related drug discovery and development efforts are in progress. This review details the most current understanding of physicochemical properties and biological behavior of XTEN and XTENylated molecules. Additionally, the development path and status of several advanced drug discovery and development efforts are highlighted

A Novel Long-Acting Human Growth Hormone Fusion Protein (VRS-317): Enhanced In Vivo Potency and Half-Life

ABSTRACT:A novel recombinant human growth hormone (rhGH) fusion protein (VRS-317) was designed to minimize receptor-mediated clearance through a reduction in receptor binding without mutations to rhGH by genetically fusing with XTEN amino acid sequences to the N-terminus and the C-terminus of the native hGH sequence. Although in vitro potency of VRS-317 was reduced approximately 12-fold compared with rhGH, in vivo potency was increased because of the greatly prolonged exposure to the target tissues and organs. VRS-317 was threefold more potent than daily rhGH in hypophysectomized rats and fivefold more potent than daily rhGH in juvenile monkeys. In juvenile monkeys, a monthly dose of 1.4mg/kg VRS-317 (equivalent to 0.26mg/kg rhGH) caused a sustained pharmacodynamic response for 1month equivalent to 0.05mg/kg/day rhGH (1.4mg/kg rhGH total over 28days). In monkeys, VRS-317, having a terminal elimination half-life of approximately 110h, was rapidly and near-completely absorbed, and was well tolerated with no observed adverse effects after every alternate week subcutaneous dosing for 14weeks. VRS-317 also did not cause lipoatrophy in pig and monkey studies. VRS-317 is currently being studied in GH-deficient patients to confirm the observations in these animal studies. © 2012 Wiley Periodicals, Inc. and the American Pharmacists Associatio

Gcg-XTEN: An Improved Glucagon Capable of Preventing Hypoglycemia without Increasing Baseline Blood Glucose

While the majority of current diabetes treatments focus on reducing blood glucose levels, hypoglycemia represents a significant risk associated with insulin treatment. Glucagon plays a major regulatory role in controlling hypoglycemia in vivo, but its short half-life and hyperglycemic effects prevent its therapeutic use for non-acute applications. The goal of this study was to identify a modified form of glucagon suitable for prophylactic treatment of hypoglycemia without increasing baseline blood glucose levels.Through application of the XTEN technology, we report the construction of a glucagon fusion protein with an extended exposure profile (Gcg-XTEN). The in vivo half-life of the construct was tuned to support nightly dosing through design and testing in cynomolgus monkeys. Efficacy of the construct was assessed in beagle dogs using an insulin challenge to induce hypoglycemia. Dose ranging of Gcg-XTEN in fasted beagle dogs demonstrated that the compound was biologically active with a pharmacodynamic profile consistent with the designed half-life. Prophylactic administration of 0.6 nmol/kg Gcg-XTEN to dogs conferred resistance to a hypoglycemic challenge at 6 hours post-dose without affecting baseline blood glucose levels. Consistent with the designed pharmacokinetic profile, hypoglycemia resistance was not observed at 12 hours post-dose. Importantly, the solubility and stability of the glucagon peptide were also significantly improved by fusion to XTEN.The data show that Gcg-XTEN is effective in preventing hypoglycemia without the associated hyperglycemia expected for unmodified glucagon. While the plasma clearance of this Gcg-XTEN has been optimized for overnight dosing, specifically for the treatment of nocturnal hypoglycemia, constructs with significantly longer exposure profiles are feasible. Such constructs may have multiple applications such as allowing for more aggressive insulin treatment regimens, treating hypoglycemia due to insulin-secreting tumors, providing synergistic efficacy in combination therapies with long-acting GLP1 analogs, and as an appetite suppressant for treatment of obesity. The improved physical properties of the Gcg-XTEN molecule may also allow for novel delivery systems not currently possible with native glucagon

TU-Spektrum 2/2003, Magazin der Technischen Universität Chemnitz

4 mal im Jahr erscheinende Zeitschrift über aktuelle Themen der TU Chemnitz:Ab Oktober neuer Rektor Ins Kuratorium berufen Ein Beitrag für Leipzigs Olympia-Bewerbung Sächsisch-Tschechisches Hochschulzentrum wird in Chemnitz aufgebaut / Wissensmanagement mit Gütesiegel / Wissenstransfer als Standortfaktor Gleichstellungskommission in neuer Besetzung / Leiterin des IUK begrüßt / Gute Noten sichern Zukunft Schüler als Wirtschaftslenker / Neue Mensa im Böttcher-Bau eröffnet Studiengänge im Doppelpack Bildungsportal Sachsen öffnete seine virtuellen Pforten Europa-Studien zählen auf engagierte Tschechen / Hello und Salut Seniorenkolleg im 20. Semester / Bürgerakademie für lebenslanges Lernen Das Rathaus erneuert sein verlockendes Angebot Spielerisch Politik verstehen lernen Menges-Preis vergeben / Mit viermal sehr gut zum Wunschjob Sind die Eier noch ganz dicht? / Junge Physiker trafen Ingenieure RoboKing jetzt bundesweit / Keine Politikmüdigkeit Rückenwind für junge Unternehmer / Uni hilft beim Sprung in die Selbständigkeit Von der Unternehmens- in die Unternehmergesellschaft TUCnet heißt jetzt SaXeed Damit das Start-up gelingt Neue Professur weckt Unternehmergeist / Vortragsreihe für Mitarbeiter der Sparkasse Zur Bedeutung des Marketing bei Existenzgründungen Die magische Grenze ist erreicht Der JOLANI-Weg Geldgeber erwarten Erfolg Professor an zwei Fakultäten / Chef der Sparkasse als Dozent an der Uni / Web-Auftritt als Wissensspeicher / Uni-Vorlesung Gründungsmanagement seit April im Fernsehen Jungunternehmer als Global Player Der schnelle Weg vom Patent zum Unternehmen Zwei mikromechanische Detektive Kooperation im Reinraum / Wie Atome zur Ordnung gerufen werden Spannendes bei 600.000 Volt / Raumbildschirm entwickelt Besuch aus Italien / Damit kleine Probleme nicht zu großen Pannen führen Eine Erleichterung für Rollstuhl- und Fahrradfahrer Lob von allen Seiten / Hochkarätiger Laserexperte verabschiedet Weltweit erfolgreicher Unternehmer wurde Ehrendoktor 500 Chemiker aus aller Welt tagten in Chemnitz / Firmen begegnen dem Wettbewerbsdruck Sprachliche Annäherung à la carte VI. Chemnitzer Ostforum Die Auswirkungen des demographischen Wandels / Tagungsankündigungen Studenten spürten Chemnitzer Symbole auf / Juristische Fragen bei neuen Beschaffungsformen Vom blauen Hemd zum grünen Punkt / Viel Beifall und Lob in Bad Elster Zwischen Hörsaal und Schwimmhalle / Korbjäger entfachen Basketball-Euphorie Als ein Ottomotor Dynamos antrie

TU-Spektrum 3/2002, Magazin der Technischen Universität Chemnitz

4 mal im Jahr erscheinende Zeitschrift ueber aktuelle Themen der TU- Chemnitz:Wir sägen den Ast ab, auf dem wir alle sitzen' 2 Nur jeder 20. Student gibt vorzeitig auf / Ballnacht im Renaissance 3 Schlag nach bei Richter 4 Eine (feucht-)fröhliche Partnerschaft / 55 Azubis an der Uni / 340 Seiten Forschung 5 Wenn sich Roboter wie Politiker verhalten / Studenten aus Pilsen studieren in Sachsen 6 Damit der Weg in die EU transparenter wird / Noch kleiner geht's nicht 7 Wer die raue Schale knackt, wird Perlen finden 8 So kommen Fachkräfte in die Region / Sommer, Sonne, Technik 9 Die besten Chinesen für Chemnitz gewinnen 10 Diesseits von Afrika 11 Mit dem Sparschwein nicht nur ins Museum 12 'Die Arbeit mit jungen Leuten macht mir Spaß' 13 Staunend durch München 14 Keine Angst vor komplizierten Geometrien / Neue Lösungsansätze in der Umformtechnik 15 Im modernen Schuldturm wird es eng 16 Flaschen geht es an den Kragen 17 Neuer Messwagen prüft Kabelstrecken vor Ort 18 Wird das Erzgebirge bald ein 'Altenhaus'? 19 Damit Chips einen kühlen Kopf bewahren können 20 Wie die SED um die Grünen buhlte 21 Schüler bringen die Sonnenenergie in ihre Gewalt 22 Chemnitzer Kompetenz ist in Japan gefragt 23 Brauchen deutsche Unis 'Graduate Schools'? 24 Brückenschlag in die Bretagne 26 Heiße Drähte ins Reich der Mitte 27 Rund um den Automobilbau 28 Ehemaliger Wirtschaftsminister wechselt in den Hörsaal 29 Fünf Synonyme für 'Brötchen'? 30 Professor ist Gouverneur / Koryphäe aus den USA forschte in Chemnitz 31 Energiesparwunder im Schalter macht Kabel hinfällig 32 Mag(net)ische Anziehungskräfte einer Stadt 33 Das Schlüssel-Schloss-Prinzip 34 Chemnitzer Unternehmer mit Innovationskraft 35 400 Studenten auf Chemnitz aufmerksam geworden / An einem Strang ziehen 36 Von Bergwerken, Trollen und Drachen 37 Damit Sport und Studium unter einen Hut gehen 38 Mit dem Drahtesel zum Stausee Oberwald / Schwitzen auf dem Cross-Country-Rundkurs 39 Die Nacht ist nicht allein zum Büffeln da ... 40 Entdecke die Möglichkeiten! 42 Wo Lehrer einst lernten / Vom Mikrochip zur Raumstation / Schritt für Schritt zur effizienten Fertigung 4

TU-Spektrum 3/2001, Magazin der Technischen Universität Chemnitz

4 mal im Jahr erscheinende Zeitschrift über aktuelle Themen der TU Chemnitz:Der Euro kommt - mal spitz, mal glatt Sachsen erspart sich seine Zukunft Verlockendes Angebot für Studienanfänger Deutschlands Forschung braucht Bildungsausländer Chemnitzer Uni wieder ganz vorn dabei Hightech zwischen Bücherregalen Studieren heißt simulieren Mathe, Märkte und Millionen Viele Chemnitzer Ex-Studenten bleiben in Sachsen Den einzig wahren Biergeschmack gibt es nicht Guter Rat muss nicht teuer sein Damit weniger in die demographische Falle tappen Kunststofftechniker der Chemnitzer Uni rüsten auf So ist bald jedes Rathaus drin Macht Eventmarketing süchtig? Stäbe machen stabiler Joschka lacht Damit uns der Schlamm nicht bis zum Hals steht Wie Maschinen und Flugzeuge abspecken können Mit Millionenauftrag aus China zurück Druckmaschinen können nun schwingungsfrei arbeiten Mal eben so nach Tokyo Das Aquarium - neuer Mittelpunkt des Campus Hier werden Brötchen nicht nur mit belegten Betten verdient Was wird aus dem Kompass? Unbegrenzte Möglichkeiten in der neuen Mensa Die besondere Medaille Kochen unter Hochdruck Der neue Treff am Campus Super Stimmung im Partypalast Abschied vom Container Kopieren, was das Studentenherz begehrt Jede halbe Stunde frische Brötchen Nichts wie weg 75 Rosen für Erich Loest Angehende Anlagenbauer der TU räumten ab Erfolgreiche Unternehmer gibt es auch an der Uni Russischer Spitzenwissenschaftler in Chemnitz Zweifach abgesahnt Mit Toleranz zur europäischen Identität Hier habe ich logisch denken gelernt Zwischen Hörsaal und Wickeltisch Was haben DaimlerChrysler, adidas und Erzi gemein? Die Welt der Metallbearbeitung Forschungseinrichtung zertifiziert Neue Großmaschine Treffpunkte für Konstrukteure und Fertigungstechniker Land der Mitte öffnet sich verschütteten Denkmotiven Buchtipp Wir brauchen junge Menschen, die Nein sagen können Der Weg ist das Ziel Universitätsball kommt In Sicht Bekannte Autoren zwischen Menschheit und Technik Wenn statt der Hühner die Eier fliegen Deine Spuren im Sand... Abschied von einem Oldtime

TU-Spektrum 2/2003, Magazin der Technischen Universität Chemnitz

4 mal im Jahr erscheinende Zeitschrift über aktuelle Themen der TU Chemnitz:Ab Oktober neuer Rektor Ins Kuratorium berufen Ein Beitrag für Leipzigs Olympia-Bewerbung Sächsisch-Tschechisches Hochschulzentrum wird in Chemnitz aufgebaut / Wissensmanagement mit Gütesiegel / Wissenstransfer als Standortfaktor Gleichstellungskommission in neuer Besetzung / Leiterin des IUK begrüßt / Gute Noten sichern Zukunft Schüler als Wirtschaftslenker / Neue Mensa im Böttcher-Bau eröffnet Studiengänge im Doppelpack Bildungsportal Sachsen öffnete seine virtuellen Pforten Europa-Studien zählen auf engagierte Tschechen / Hello und Salut Seniorenkolleg im 20. Semester / Bürgerakademie für lebenslanges Lernen Das Rathaus erneuert sein verlockendes Angebot Spielerisch Politik verstehen lernen Menges-Preis vergeben / Mit viermal sehr gut zum Wunschjob Sind die Eier noch ganz dicht? / Junge Physiker trafen Ingenieure RoboKing jetzt bundesweit / Keine Politikmüdigkeit Rückenwind für junge Unternehmer / Uni hilft beim Sprung in die Selbständigkeit Von der Unternehmens- in die Unternehmergesellschaft TUCnet heißt jetzt SaXeed Damit das Start-up gelingt Neue Professur weckt Unternehmergeist / Vortragsreihe für Mitarbeiter der Sparkasse Zur Bedeutung des Marketing bei Existenzgründungen Die magische Grenze ist erreicht Der JOLANI-Weg Geldgeber erwarten Erfolg Professor an zwei Fakultäten / Chef der Sparkasse als Dozent an der Uni / Web-Auftritt als Wissensspeicher / Uni-Vorlesung Gründungsmanagement seit April im Fernsehen Jungunternehmer als Global Player Der schnelle Weg vom Patent zum Unternehmen Zwei mikromechanische Detektive Kooperation im Reinraum / Wie Atome zur Ordnung gerufen werden Spannendes bei 600.000 Volt / Raumbildschirm entwickelt Besuch aus Italien / Damit kleine Probleme nicht zu großen Pannen führen Eine Erleichterung für Rollstuhl- und Fahrradfahrer Lob von allen Seiten / Hochkarätiger Laserexperte verabschiedet Weltweit erfolgreicher Unternehmer wurde Ehrendoktor 500 Chemiker aus aller Welt tagten in Chemnitz / Firmen begegnen dem Wettbewerbsdruck Sprachliche Annäherung à la carte VI. Chemnitzer Ostforum Die Auswirkungen des demographischen Wandels / Tagungsankündigungen Studenten spürten Chemnitzer Symbole auf / Juristische Fragen bei neuen Beschaffungsformen Vom blauen Hemd zum grünen Punkt / Viel Beifall und Lob in Bad Elster Zwischen Hörsaal und Schwimmhalle / Korbjäger entfachen Basketball-Euphorie Als ein Ottomotor Dynamos antrie