Cost-Effectiveness of Adolescent Pertussis Vaccination for The Netherlands: Using an Individual-Based Dynamic Model

BACKGROUND: Despite widespread immunization programs, a clear increase in pertussis incidence is apparent in many developed countries during the last decades. Consequently, additional immunization strategies are considered to reduce the burden of disease. The aim of this study is to design an individual-based stochastic dynamic framework to model pertussis transmission in the population in order to predict the epidemiologic and economic consequences of the implementation of universal booster vaccination programs. Using this framework, we estimate the cost-effectiveness of universal adolescent pertussis booster vaccination at the age of 12 years in the Netherlands. METHODS/PRINCIPAL FINDINGS: We designed a discrete event simulation (DES) model to predict the epidemiological and economic consequences of implementing universal adolescent booster vaccination. We used national age-specific notification data over the period 1996-2000--corrected for underreporting--to calibrate the model assuming a steady state situation. Subsequently, booster vaccination was introduced. Input parameters of the model were derived from literature, national data sources (e.g. costing data, incidence and hospitalization data) and expert opinions. As there is no consensus on the duration of immunity acquired by natural infection, we considered two scenarios for this duration of protection (i.e. 8 and 15 years). In both scenarios, total pertussis incidence decreased as a result of adolescent vaccination. From a societal perspective, the cost-effectiveness was estimated at €4418/QALY (range: 3205-6364 € per QALY) and €6371/QALY (range: 4139-9549 € per QALY) for the 8- and 15-year protection scenarios, respectively. Sensitivity analyses revealed that the outcomes are most sensitive to the quality of life weights used for pertussis disease. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: To our knowledge we designed the first individual-based dynamic framework to model pertussis transmission in the population. This study indicates that adolescent pertussis vaccination is likely to be a cost-effective intervention for The Netherlands. The model is suited to investigate further pertussis booster vaccination strategies

De kinkhoest epidemie in 1996; beschrijving en evaluatie gebaseerd op surveillance data van 1976 tot 1996

In 1996 werd een plotselinge en forse toename van aangiften, positieve serodiagnostiek, Bordetella isolaten en ziekenhuisopnamen van kinkhoest waargenomen, die naar alle waarschijnlijkheid een reele toename in de incidentie van kinkhoest reflecteert. Het merendeel van de kinkhoest-patienten betrof gevaccineerde 1-9 jarige kinderen. Onder de aangiften werd in 1994-1995 en met name in 1996 een toename van het aandeel gevaccineerden gezien. Ondanks de methodologische beperkingen van schattingen van vaccin-effectiviteit met behulp van de gebruikte methode, is het waarschijnlijk dat de vaccin-effectiviteit in 1996 lager is dan voorheen. In de periode 1993-1996 nam het aandeel aangiften op basis van eenpuntsserologie, die formeel niet aan de aangiftecriteria voldoen toe van 25% naar 48%. Behalve deze 'overrapportage' bleek voor patienten met tweepuntsserologie de geschatte onderrapportage af te nemen van 74% in 1993 naar 51% in 1996. Het aantal kinkhoest-patienten was in 1996 hoger dan in 1987. Verhoogde aandacht, veranderde diagnostiek noch een verlaagde vaccinatiegraad lijken een verklaring voor de epidemie. Er zijn aanwijzingen dat wellicht veranderingen zijn opgetreden in de ziekteverwekker. Hierdoor zou er een mismatch zijn tussen vaccin-geinduceerde immuniteit en de circulerende stammen. De constante ratio van ziekenhuisopnamen en aangiften en ziekenhuisopnamen en positieve tweepuntsserologie onder nuljarigen duiden er op dat de virulentie van de circulerende stammen niet is veranderd. Sinds januari 1997 wordt actieve surveillance van ziekenhuisopnamen in verband met kinkhoest uitgevoerd via het Nederlands Signalerings-Centrum Kindergeneeskunde om te onderzoeken of kinkhoest in ernst toeneemt; juist de preventie van ernstige kinkhoest bij kwetsbare jonge kinderen is het motief van kinkhoest vaccinatie. Ter optimalisatie van de thans beschikbare schattingen op basis van retrospectieve gegevens met alle methodologische bezwaren van dien, zal worden getracht in een prospectief onderzoek de vaccin-effectiviteit gedifferentieerd naar ernst van ziekte te schatten.A sudden and high increase in registrations, positive serodiagnostics, Bordetella isolations and hospital admissions were observed in the Netherlands in 1996. This seems to reflect a true increase in the incidence of pertussis. Most cases occurred among 1-9-year-old vaccinated children. In 1994-1995, and especially 1996 a higher proportion of vaccinated cases was seen among the cases registered. Despite the methodological constraints of vaccine-efficacy estimations using the screening method, a lower vaccine-efficacy for 1996 is probable. The proportion of registrations confirmed with one-point serology in the 1993-96 period which does not meet the formal criteria for registration increased from 25% to 48%. In addition to this 'overreporting', the underreporting of patients with positive two-point serology decreased from 74% in 1993 to 51% in 1996. The number of pertussis patients in 1996 was higher than in 1987. Increased awareness, changes in diagnostics and a lower vaccine coverage could not explain the epidemic. There are indications that changes occurred in the bacterium. This could have resulted in a mismatch between the vaccine-induced immunity and the circulating Bordetella strains. The constant ratio of hospital admissions and notifications and hospital admissions and positive two-point serology among infants less than one year old, indicate no change in the virulence of the circulating strains. In January 1997, active (monthly) surveillance by pediatricians of cases among hospitalized children was started to obtain insight into the severity of pertussis among infants. Protection of these infants is the main reason for pertussis vaccination. The methodological limitations of the current estimations based on the screening method and retrospective data, calls for optimisation of vaccine-efficacy estimations. Therefore a prospective study is considered to assess efficacy of the whole cell vaccine, differentiated by severity of disease, is under consideration.IG

An inventory of laboratory diagnostics for microoroganisms relative to public health

Het inventariseren, binnen Nederland, van de beschikbaarheid van methoden en expertise voor laboratorium-diagnostiek van volksgezondheid-relevante humane infectieziekten. Een selectie van bacterien, parasieten, schimmels en virussen werd gemaakt op basis van de lijst van aangifteplichtige ziekten en de verwekkers van infectieziekten waarvoor officiele protocollen voor beheersing en bestrijding in het kader van volksgezondheid bestaan (eerste categorie). In een later stadium werden enkele 'opduikende' micro-organismen toegevoegd aan deze selectie (tweede categorie). Middels schriftelijke enquetes en interviews met stafleden van enkele grote microbiologische laboratoria, werden gegevens verzameld betreffende de beschikbare methoden voor laboratorium-diagnostiek. Voor alle pathogenen werd tevens informatie verzameld over indicatoren als incidentie en lethaliteit, karakteristieken van het pathogeen als transmissie-wijze en mogelijke reservoirs, en enkele andere factoren als beschikbaarheid van vaccinatie-mogelijkheid en kans op outbreaks. De inventarisatie betrof 105 micro-organismen, 66 van de eerste categorie (36 bacterien, 9 parasieten/schimmels en 21 virussen) en 39 van de tweede categorie (3 bacterien, 8 parasieten/schimmels, 27 virussen en 1 niet-classificeerbaar agens (BSE)). Per micro-organisme worden de laboratoria (c.q. het laboratorium) vermeld die de laboratorium-diagnostiek van dat agens uitvoeren (c.q uitvoert), inclusief vermelding van de specifiek toegepaste methode(n). In Nederland zijn voor de meeste van de geselecteerde micro-organismen methoden en expertise voor laboratorium-diagnostiek beschikbaar. Voor enkele micro-organismen geldt dat klinische diagnose volstaat en laboratorium-diagnostiek niet beschikbaar is of toegepast wordt. Voor enkele andere micro-organismen zou men de beschikbare laboratorium-diagnostische methoden als suboptimaal kunnen beschouwen. Voor een groot deel van de geinventariseerde micro-organismen functioneert het Rijksinstitituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) als referentie-laboratorium. Desalniettemin zijn verschillende andere laboratoria van belang, in het bijzonder voor de laboratorium-diagnostiek van enkele zeldzame of exotische micro-organismen waarvoor het RIVM geen praktische expertise heeft. Er is geen geformaliseerde structuur van referentie-laboratoria.To make an inventory in the Netherlands of the available methods and expertise for laboratory diagnosis of pathogens, which are relevant for public health. A selection of bacteria, parasites, fungi and viruses was made, based on the list of notifiable diseases and the micro-organisms causing infectious diseases for which official protocols for public health management exist (first category). In a later stage some more þemergingþ micro-organisms were added to this selection (second category). Through questionnaires and interviews with staff members of several large microbiological laboratories, data were collected on the available methods for laboratory diagnosis. For all the pathogens information was collected on health indicators (incidence, lethality), on characteristics of the pathogen (way of transmission, possible reservoirs), and on some other factors (vaccine availability, outbreak potention, etc.In total 105 micro-organisms were included. First category micro-organisms comprised 66 agents (36 bacteria, 9 parasites/fungi and 21 viruses). The second category consisted of 39 agents (3 bacteria, 8 parasites/fungi, 27 viruses and 1 non-classifiable agent (BSE)). Per micro-organism the laboratory or laboratories which perform laboratory diagnosis of that agent, as well as the specific methods applied, are given. Also the background information collected on all the pathogens, is presented. Methods and expertise on laboratory diagnosis are available in the Netherlands for most of the selected micro-organisms. For some micro-organisms/infectious diseases the diagnosis can be made clinically, without use (and availability) of specific laboratory methods. For some other micro-organisms/infectious diseases the laboratory diagnostic methods are suboptimal. Also, in some cases methods are available but the performance in practice is not known because of longtime non-prevalence of the disease. The National Institute for Public Health and The Environment (RIVM) frequently functions as reference laboratory, but other laboratories are of importance especially with respect to several rare or exotic micro-organisms. A formalized structure of reference laboratories is lacking.IG

Pertussis surveillance 1989-1994

Doel: Inzicht krijgen in de huidige incidentie en de trend in incidentie van kinkhoest. Opzet: Surveillance van kinkhoest op grond van diverse bronnen in de periode 1989-1994. Methoden: Voor de periode 1989 - 1994 is de incidentie van kinkhoest berekend op grond van de wettelijke aangiften bij de Geneeskundige Hoofdinspectie, ziekenhuisopnamen geregistreerd door SIG-Zorginformatie, positieve bevindingen bij serodiagnostiek door het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu en Bordetella-isolaten geregistreerd door de streeklaboratoria. Resultaten: De gemiddelde incidentie per jaar voor de periode 1989-1994 berekend op grond van aangiften en positieve serodiagnostiek kwam overeen (2,3 en 2,2 per 100.000). Bij aangiften en positieve serodiagnostiek trad in 1989 (resp. 3,5 en 2,4 per 100.000) en in 1994 (resp. 3,4 en 3,2/100.000) een piek op in de incidentie. De incidentie op grond van aangiften en positieve serodiagnostiek was in 1993 eveneens hoger dan in voorafgaande jaren (2,4 en 3,2 per 100.000). Uit alle surveillance bronnen blijkt dat de incidentie het hoogst is onder nul-jarigen, met name onder zuigelingen van 0-5 maanden. De geschatte vaccineffectiviteit bedroeg in 1994 84% (95%-c.i. interval 80-87%) ten opzichte van 92% (95%-c.i. interval 90-94%) in 1993. Conclusie: Ondanks een hoge vaccinatiegraad blijkt uit het patroon voor 1989-1994 dat kinkhoest endemisch voor komt (overeenkomstig de literatuur) met epidemische verheffingen om de vier jaar. Door de hoge vaccinatiegraad is de incidentie onder ongevaccineerden in Nederland veel lager dan onder ongevaccineerden in nabije buitenlandse gebieden met een veel lagere vaccinatiegraad. Mede gezien de mogelijk lagere vaccineffectiviteit in het epidemische jaar 1994 ten opzichtte van voorafgaande jaren, is onderzoek naar circulerende stammen aangewezen. Continue waakzaamheid en surveillance is derhalve noodzakelijk.The objective was to obtain insight into the current incidence of pertussis. Design: Comparison study from different surveillance sources. Method: For the years 1989-1994 the incidence of pertussis was estimated from the number of pertussis notifications, from laboratory data from serodiagnosis, isolations of Bordetella and from the national registration of clinical diagnosis of hospital admissions. Results: The number of notifications and positive serological results yielded similar average annual incidence for the period 1989-1994 (2.3 and 2.2/100,000, respectively). According to notifications peak incidences occurred in 1989 (3.5/100,000) and 1994 (3.4/100,000). For positive serodiagnosis the incidences in 1989 and 1994 were 2.4/100,000 and 3.2/100,0000, respectively. In 1993 the incidence of notifications and positive serodiagnosis (2.4 and 3.2 per 100,000) was also higher than in the other years. The incidence based on hospitalizations, notifications and positive serology was highest among children younger than one year. In 1994 and 1993 the estimations for the vaccine efficacy were 84% (95%-confidence interval 80-87%) and 92% (95%-confidence interval 90-94%), respectively. Conclusion: For 1989-1994, the pattern indicated that pertussis is endemic with four-yearly peaks. The incidence of hospitalizations emphasizes the seriousness of the illness in infants. Due to the vaccine coverage in the Netherlands, the incidence among unvaccinated children is much lower then among unvaccinated children in neighbouring areas with lower vaccine coverage. It is important that general practitioners are aware of the occurrence of pertussis in vaccinated and unvaccinated children and adults. The probable decrease in vaccine efficacy (92% in 1993; 84% in 1994) needs special attention and must be monitored. This stresses the importance of continued surveillance.<br

Pertussis surveillance 1989-1995

The incidence of pertussis in the Netherlands in 1989-1995 was estimated from notifications by law, hospital admissions, positive serodiagnostics (positive one-point serology and positive two-point serology) and isolations of Bordetella. After the epidemic peak in 1994 the incidence of pertussis decreased in 1995 (notifications 3.4 versus 2.2/100,000). The proportion vaccinated pertussis cases increased, especially among children aged 1-4 years. The estimated vaccine-efficacy for children aged 1-4 years amounted to 89-96% in 1989-1993, 79% in 1994 and 71% in 1995. For those children aged 5-9 years the vaccine-efficacy was also higher in 1989-1993 (83-89%) than in 1994 (72%) and in 1995 (61%). It is not possible to make reliable conclusions due to the possible biases. However, the possibility must be considered that enhancement of susceptibility for symptomatic infection of vaccinated children is caused by decreased sensitivity of circulating B. pertussis strains to vaccine-induced immunity. Due to the possible decline in vaccine efficacy and the underreporting of notifications, the expected introduction of an acellular vaccine, the planned change in case-definition for notification (inclusion of one-point serology), physicians have to be informed and surveillance should be continued. At notification the results of laboratory diagnosis should be specified. Continuation of the possibility to compare the databases of notification and serodiagnosis on the individual level is of great importance to be able to detect possible shifts in notification discipline.De incidentie van kinkhoest in Nederland in 1989-1995 is geschat op grond van de wettelijke aangiften, ziekenhuisopnamen, positieve bevindingen bij serodiagnostiek (positieve eenpuntsserologie en tweepuntsserologie) en Bordetella-isolaten. Na het epidemische jaar 1994 werd in 1995 een lagere incidentie van kinkhoest waargenomen (aangiften 3,4 versus 2,2/100.000). De proportie gevaccineerden nam toe in de periode 1989-1995 (55% in 1989 en 78% in 1995), speciaal onder 1-4 jarigen nam toe. De geschatte vaccin-effectiviteit voor 1-4 jarigen bedroeg 89-96% in de periode 1989-1993, 79% in 1994 en 71% in 1995. Voor 5-9 jarigen was de vaccin-effectiviteit in 1989-1993 eveneens hoger (83-89%) dan in 1994 (72%) en in 1995 (61%). Door mogelijke vertekeningen in het schatten van de vaccin-effectiviteit is het niet mogelijk betrouwbare conclusies te trekken. Echter, nagegaan moet worden of toename van symptomatische B.pertussis bij recent gevaccineerden veroorzaakt wordt door verminderde gevoeligheid van circulerende B.pertussis stammen voor vaccin-ge-induceerde immuniteit. In verband met de mogelijke afname in vaccin-effectiviteit, de verwachte introductie van een acellulair vaccin, de geplande verandering in casus-definitie voor aangifte (inclusie van eenpuntsserologie) en de onderrapportage van aangifte, is informatie aan artsen en surveillance essentieel. Voor juiste interpretatie van continue surveillance is het van belang dat verandering van aangifte-displine opgemerkt kan worden (koppeling op persoonsniveau van verschillende surveillance-bronnen) en dat bij aangifte specifiek wordt geregistreerd welke de toegepaste methode van laboratorium-bevestiging was

Kinkhoest in Nederland 2001-2002

Om inzicht te krijgen in de incidentie en ernst van kinkhoest in Nederland in 2001 en 2002 zijn gegevens uit de surveillance op basis van wettelijke meldingen, serodiagnostiek, ziekenhuisopnames en sterfgevallen in 2001 en 2002 geanalyseerd en vergeleken met de periode 1989-2000. Hierbij is rekening gehouden met de afnemende dekking van de serodiagnostiek ten opzichte van 1996, uitgevoerd bij het LIS-RIVM. Sinds 1996 is er elke 2 a 3 jaar een verheffing van de incidentie van kinkhoest geweest, met pieken in 1996, 1999 en 2001. De gerapporteerde incidentie van aangiften was het hoogste in 2001 (50,2/100.000) en nam weer af in 2002 (28,0/100.000). De incidentie/100.000 in 2001 berekend op basis van positieve tweepuntsserologie bedroeg 4,4 (gecorrigeerd voor afnemende dekking 8,0), positieve eenpuntsserologie 30,7 (gecorrigeerd 55,8) en ziekenhuisopnamen 2,5. Na de piek in 2001 was de incidentie berekend op basis van deze surveillance bronnen weer lager in 2002: incidentie/100000 positieve tweepuntsserologie 2,1 (gecorrigeerd 4,1); positieve eenpuntsserologie 15,4 (gecorrigeerd 29,9) en ziekenhuisopnamen 1,6. De piekincidentie voor ziekenhuisopname lag bij zuigelingen jonger dan 1 jaar (voornamelijk 5 jarigen. Schattingen van vaccin-effectiviteit op basis van surveillance data laten voor de periode 1998-2002 een lichte verbetering zien voor 1 jarigen ten opzichte van 1996-1997. Kinkhoest is nog steeds endemisch in Nederland met een hogere incidentie dan in de periode v66r de epidemie in 1996-1997 en met elke twee a drie jaar een verheffing van de incidentie. De introductie van acellulaire boostervaccinatie voor vierjarigen in 2001 heeft geleid tot een daling van het aantal patienten in deze leeftijdsgroep zelf. Lange termijn surveillance is nodig om het mogelijke effect van deze booster voor de hele populatie vast te stellen. Schattingen van vaccineffectiviteit zijn in de periode 1998-2002 verbeterd ten opzichte van 1996-1997, mogelijk als gevolg van de invoering van het 'versterkte' vaccin in 1997. Kinkhoest verloopt nog steeds het meest ernstig bij jonge ongevaccineerde zuigelingen. Hiermee moet bij de ontwikkeling van toekomstige vaccinatiestrategieen (bijvoorbeeld revaccinatie van ouders en verzorgers) rekening worden gehouden.To gain insight into the incidence and severity of pertussis in the Netherlands in 2001 and 2002, surveillance data based on notifications, laboratory data, hospitalisations and deaths were analysed for these two years and compared to that for 1989-2000. The decreasing coverage of serologic data from the LIS-RIVM compared with 1996 was taken into account. According to various surveillance sources pertussis is still endemic with epidemic peaks every two to three years (in 1996, 1999 and 2001). The reported incidence of notified cases was highest in 2001 (50.2/100,000) and decreased in 2002 (28.0). The incidence/100,000 in 2001 calculated from positive two-point serology amounted 4.4 (corrected for decreasing coverage 8.0) and positive one-point serology 30.7 (corrected 55.8) and hospital admissions 2.5. The incidence calculated from these surveillance sources was again lower in 2002: incidence/100,000 positive two-point serology 2.1 (corrected 4.1), positive one-point serology 15.4 (corrected 29.9) and hospitalisations 1.6. Highest incidence of hospitalisations was reported among infants less than 1 year (especially those aged < 3 months). In 2002 the first year an effect of the booster vaccination for four-year-olds might be visible- all surveillance sources showed a decrease in the incidence of cases aged 3 and 4 year old compared with previous years. Besides, small increases in the number of patients older than 5 years were seen. Estimations of vaccine efficacy based on surveillance data showed a slight improvement in vaccine-efficacy for the 1-year-olds in the period 1998-2002 compared with 1996-1997. Still, pertussis is endemic with peaks every 2 to 3 years and with a higher incidence compared to the period prior to the epidemic in 1996-1997. The introduction of the acellular booster-vaccination for 4-year-olds in 2001 has caused a decrease in the incidence of pertussis among the target-population. Long-term surveillance will be necessary to provide insight into the possible effect among the population at large. Estimations of vaccine-efficacy have improved in 1998-2002 compared to 1996-1997, probably as a result of the introduction of a 'stronger' pertussis vaccine in 1997. Pertussis is still most severe among young unvaccinated infants. The latter should be taken into account with the development of future vaccination-strategies (e.g. boostering of parents/care givers).VWS-GZ