Peroxiredoxin 2 is a driver of hepatocarcinogenesis in metabolic liver disease

Les maladies hépatiques chroniques et le carcinome hépatocellulaire (CHC) sont un problème de santé publique majeur pour lequel les solutions thérapeutiques sont limitées. L’infection chronique par les virus de l’hépatite C et B (VHC/VHB) et les syndromes métaboliques graves tel la stéatohépatite non-alcoolique (NASH) sont des causes majeures de CHC. Les mécanismes moléculaires menant à la carcinogenèse sont communs à l’ensemble des étiologies conduisant à la cirrhose. Une signature génétique spécifique du foie (PLS), étroitement liée au risque de CHC, a été décrite chez des patients cirrhotiques infectés par le VHC. Basé sur ces études, notre laboratoire a développé un modèle cellulaire récapitulant in vitro la PLS. Grâce à ce modèle, nous avons identifié une protéine impliquée dans la progression de la pathologie et le développement du CHC, la péroxirédoxine 2 (PRDX2). Durant cette thèse, l’étude du rôle de PRDX2 a permis d’avancer dans la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le développement du CHC et ainsi de proposer un nouveau paradigme dans le domaine de la cancérologie. Nous avons pu démontrer que PRDX2 est impliqué dans l’hépatocarcinogenèse et la progression du cancer en régulant les voies de signalisations pro carcinogéniques et en protégeant les cellules cancéreuses de l'apoptose. Par ailleurs, PRDX2 est impliquée dans le développement de la stéatose et la dysrégulation du métabolisme hépatique en inhibant la fonction de la protéine kinase activée par l'AMP. Ces travaux pourraient constituer la base d’une nouvelle approche thérapeutique pour prévenir le CHC, ce qui contribuera à une meilleure gestion de l’offre de soins aux patients.Chronic liver disease and hepatocellular carcinoma (HCC) are a global health burden with limited therapeutic solutions. Chronic hepatitis C or B virus (HCV/HBV) infection and severe metabolic syndromes such as nonalcoholic steatohepatitis (NASH) are major causes of HCC. The molecular mechanisms leading to carcinogenesis are common to all etiologies leading to cirrhosis. A prognosis liver signature (PLS), closely related to the risk of HCC, has been described in HCV-infected cirrhotic patients. Based on these studies, our laboratory developed a cell-based model recapitulating in vitro the PLS. Using this model, we identified a protein involved in the disease progression and the development of HCC, the peroxiredoxin 2 (PRDX2). During this PhD work, the study of PRDX2 allowed us to progress in the understanding of the molecular mechanisms involved in the progression of liver disease and the development of HCC and thus to propose a new paradigm in the field of cancerology. We demonstrated that PRDX2 is involved in hepatocarcinogenesis and cancer progression by regulating pro-carcinogenic signaling pathways and protecting cancer cells from apoptosis. Furthermore, PRDX2 mediates steatosis development and dysregulation of liver metabolism by impairing the function of AMP-activated protein kinase. This work will form the basis of new therapeutic approaches to prevent HCC, which will contribute to better management of patient care

Hepatocellular carcinoma chemoprevention by targeting the angiotensin-converting enzyme and EGFR transactivation

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of death among cirrhotic patients, for which chemopreventive strategies are lacking. Recently, we developed a simple human cell-based system modeling a clinical prognostic liver signature (PLS) predicting liver disease progression and HCC risk. In a previous study, we applied our cell-based system for drug discovery and identified captopril, an approved angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, as a candidate compound for HCC chemoprevention. Here, we explored ACE as a therapeutic target for HCC chemoprevention. Captopril reduced liver fibrosis and effectively prevented liver disease progression toward HCC development in a diethylnitrosamine (DEN) rat cirrhosis model and a diet-based rat model for nonalcoholic steatohepatitis–induced (NASH-induced) hepatocarcinogenesis. RNA-Seq analysis of cirrhotic rat liver tissues uncovered that captopril suppressed the expression of pathways mediating fibrogenesis, inflammation, and carcinogenesis, including epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling. Mechanistic data in liver disease models uncovered a cross-activation of the EGFR pathway by angiotensin. Corroborating the clinical translatability of the approach, captopril significantly reversed the HCC high-risk status of the PLS in liver tissues of patients with advanced fibrosis. Captopril effectively prevents fibrotic liver disease progression toward HCC development in preclinical models and is a generic and safe candidate drug for HCC chemoprevention