Modulation of the replication stress response by histone deacetylases is connected to suppression of the PP2A regulatory subunit PR130

The integrity of the genome is constantly challenged by genotoxic factors and also DNA duplication during every cell cycle. Resolving replication stress and DNA lesions critically involves the kinases ATR and ATM as part of the DNA damage response (DDR). Until now, several clinical studies revealed that histone deacetylase inhibitors (HDACi) favorably combine with chemotherapeutic treatments. The underlying molecular mechanisms, however, remained to be defined. The present study shows for the first time that class I HDAC activity is necessary to keep up a sustained activation of ATR and ATM following replication stress. Specifically, simultaneous loss of HDAC1 and HDAC2 attenuated signaling of ATR/ATM, downstream checkpoint kinases, and p53. Despite a higher incidence of DNA damage, stressed cells were unable to establish a stable cell cycle arrest in S phase in the presence of HDACi and also showed increased levels of apoptosis. This work proposes a suppressed mRNA and protein expression of the PP2A regulatory subunit PR130 as the underlying molecular mechanism governed by HDAC1 and HDAC2. HDAC inhibition elevated the amount of PR130 protein, which was shown to associate with phosphorylated ATM after replication stress. Conversely, elimination of PR130 or inhibition of PP2A re-established ATM phosphorylation. Taken together, this study describes a novel molecular link between the epigenetic regulators HDAC1/2 and a phosphatase-dependent modulation of DDR signaling intensity in cells suffering from replication stress. PR130 was identified as a potential modulator of the DDR to terminate kinase activity and restore normal cellular physiology

Financing the energy transition in times of financial market instability

One of the most pressing public priorities in Germany at present is how to organize the energy transition. However, the cost of stabilizing the financial sector as well as the fiscal pact and the debt brake mean that the government has limited financial resources. Consequently, the availability of private capital, whether in the form of equity or debt, is becoming a decisive factor in the success of the German energy transition. Recently, there have been increasing indications that banks are very reluctant to provide loans and are focusing on the potential risks of financing the switch to renewable energy. At the same time, however, the financial sector is also wrestling with political decision-makers about the capital requirements of the loans concerned. Yet, reducing the capital base in the banking sector is out of the question. Instead, the government should also call for appropriate involvement of the major banks in financing the energy transition in return for implicit guarantees for those banks, just as financial aid from the government was linked to loans being granted to SMEs in 2008. At the same time, the risks have to be spread more widely. Know-how and financial strength of private equity funds may be of help here

Teilzeitbeschäftigung als Arbeitsmarktchance

Mehr als ein Fünftel der Erwerbstätigen in Deutschland sind Teilzeitbeschäftigte. Seit Anfang 2001 ist das Gesetz über Teilzeitarbeit und befristete Arbeitsverträge (Teilzeit- und Befristungsgesetz) in Kraft. Es hat die weitere Ausweitung der Teilzeit und die Schaffung neuer Stellen zum Ziel, um dadurch die allgemeine Beschäftigungssituation und somit die individuellen Partizipationschancen zu verbessern. Zu erwarten ist daher, dass die Zahl der Teilzeitbeschäftigten weiter steigen wird. Die große Mehrheit der Teilzeitbeschäftigten wird nach wie vor von Frauen gestellt, denn eine wichtige Funktion von Teilzeitarbeitsverhältnissen ist es, die Vereinbarkeit von Familie und Beruf zu ermöglichen. Dies wird auch so bleiben, solange insbesondere in Westdeutschland keine bedarfsgerechten öffentlichen Kinderbetreuungsangebote bereitgestellt werden. Die Ergebnisse weisen zudem auf das künftige Potential der Teilzeit als Alternative zur Arbeitslosigkeit hin. Die vom DIW Berlin in Zusammenarbeit mit Infratest Sozialforschung erhobene Längsschnittsstudie Sozio-oekonomisches Panel (SOEP) zeigt, dass Frauen nicht nur häufiger als Männer, sondern auch länger in Teilzeit arbeiten, vor allem in Westdeutschland. Freilich wird deutlich, dass bei Männern der Teilzeitbeschäftigung häufiger der Einstieg in ein weiteres Beschäftigungsverhältnis folgt als bei Frauen. Männer haben auch die besseren Karrierechancen, also größere Übergangswahrscheinlichkeiten in die Vollzeit. Teilzeitbeschäftigung fördert zwar die Partizipationschancen der Frauen im Arbeitsmarkt, kann aber deren Erwerbsbeteiligung in Form einer Vollzeitbeschäftigung nicht nachhaltig verbessern. Teilzeit unterstützt also faktisch das Fortbestehen geschlechtsspezifischer Erwerbsmuster, wobei auch große Ost-West-Unterschiede sichtbar werden.

Biolebensmittel in öffentlichen Kantinen - Erfassung der regionalen Wirkungen eines Modellprojekts in den ostdeutschen Modellregionen "Stettiner Haff" und "Südharz-Kyffhäuser"

Das begleitende Forschungsprojekt „Biolebensmittel in öffentlichen Kantinen - Erfassung der regionalen Wirkungen eines Modellprojekts in den ostdeutschen Modellregionen Stettiner Haff und Südharz-Kyffhäuser“ begleitete und evaluierte die Wirkungen des Modellprojekts „Versorgung in den öffentlichen Kantinen in den Modellregionen Stettiner Haff und Südharz-Kyffhäuser mit Biolebensmitteln - ein Beitrag zur Verbesserung der Standortqualität in den Modellregionen für den demographischen Wandel in den Neuen Ländern“. Dieses Modellprojekt unterstützte regionale Akteure mittels Beratung dabei, verstärkt regionale Bio Lebensmittel in öffentlichen Küchen einzusetzen. Es wurde von einer Berliner Unternehmensberatung im Auftrag des Bundesministeriums für Verkehr, Bau und Stadtentwicklung (BMVBS) durchgeführt. Ziele des hier beschriebenen Begleitprojekts waren zum einen die Erfassung und Evaluierung der kurz- und mittelfristigen Wirkungen des Modellprojekts, zum andern die Überprüfung der Eignung derartiger Modellvorhaben als Katalysatoren für nachhaltige regionale Entwicklung inklusive der Untersuchung, welchen Beitrag die Einführung von Biolebensmitteln in öffentlichen Küchen zur regionalen Lebensqualität leistete. In einer ex-post-Evaluation wurden die unmittelbaren und mittelbaren Wirkungen der Umsetzung in zwei Intervallen untersucht. Dabei zeigte sich, dass in den beiden Modellregionen zwar vielfältige Aktivitäten durchgeführt wurden, die wesentlichen positiven Entwicklungen im Verlauf des Modellprojekts aber in der Verbesserung bzw. Verstetigung der Zusammenarbeit von Akteuren erzielt werden konnten. Darüber hinaus konnten aufgrund der Kürze des Modellprojekts sowie der Begleitforschung in mehreren Teilprojekten nur dann Erfolge erzielt werden, wenn die jeweiligen Projektideen bereits zu Beginn des Modellprojekts recht konkret waren und die Akteure über eigene finanzielle und zeitliche Ressourcen verfügten

Vom Schutzschirm zum Bahnbrecher: Anforderungen an die Arbeitsmarkt- und Beschäftigungspolitik in der Wirtschaftskrise

Die Weltwirtschaftskrise trifft den Kern des deutschen Arbeitsmarktes. Vor dem Hintergrund dieser globalen Krise analysiert das Diskussionspapier zunächst die Situation am deutschen Arbeitsmarkt. Auf der Grundlage dieser Analyse werden dann einige zentrale Maßnahmen beschrieben, die geeignet sind, erstens Beschäftigung in der aktuellen Wirtschaftskrise zu sichern, zweitens neue Beschäftigung zu schaffen und drittens die von Arbeitslosigkeit dennoch Betroffenen abzusichern. Darüber hinaus werden einige mittel- und langfristige Ziele einer neuen Regulierung von Beschäftigung skizziert

Antascomicin B stabilizes FK506-binding protein 51-kinase protein complexes as a molecular glue

Rapamycin and FK506 are natural products with a highly conserved macrolide structure and a pipecolate moiety allowing them to interact with the PPIase domain of FK506-binding proteins (FKBPs). This leads to a chemically induced dimerization of the FKBP:glue complex with either the mammalian target of Rapamycin (mTOR) or the calcineurin phosphatase B (CaN) resulting in an inhibition of genes involved in the immune response. These molecular glues were found serendipitously. In biochemical assays, other natural products like Antascomicin B, Meridamycin and 3-Normeridamycin were found to bind to the PPIase domain of FKBP12 by a highly conserved pipecolate core in the same nanomolar range as Rapamycin and FK506. Compared to Rapamycin and FK506, Antascomicin B showed no immunosuppressive effects. As no ternary complex formation of Antascomicin B and a protein of interest is described far, the natural product can therefore be referred for as ‘orphan’ molecular glue. To create a reliable method for the investigation of potential target proteins of Antascomicin B an affinity chromatography approach utilizing covalent immobilized FKBP12 or FKBP51 FK1 was applied. While recombinant FKBPs and GST-FRB were complexed upon Rapamycin, no endogenous level of mTOR was identified when HEK293T cell lysate was utilized. When HEK293T cells were transfected with FKBPs containing a FLAG tag and treated with Rapamycin, mTOR was visualized after co-immunoprecipitation indicating, that an in-cell approach is suitable for the detection potential protein-protein interactions. Therefore, the unnatural photo-crosslinker 4-para-benzoyl-phenylalanine (pBpa) was introduced by amber suppression in FKBP51 and FKBP12 mutants. When HEK293T cells were treated with Antascomicin B, incorporation of pBpa at positions K52 and P120 were found to enhance a photo-crosslink at 120/125 kDa. Further investigation via mass spectrometry and western blot supported the hypothesis, that Antascomicin B promotes the interaction of FKBP51 and Akt1. Additionally, the checkpoint kinase 1 (Chk1) was identified after MS. Utilizing Akt1 constructs mimicking the active and inactive conformation on Thr308 and Ser473 of the kinase had no influence on the ternary complex formation of FKBP51K52pBpa or FKBP51P120pBpa after treatment with Antascomicin B and UV irradiation. When studying the smaller homolog FKBP12 by in-cell photo-crosslinking a prominent 35 kDa photo-crosslink was observed upon treatment with Rapamycin. Rapamycin was found to induce the ternary complex between FKBP12 mutants and mTOR, while no photo-crosslinks were observed. In addition, Rapamycin induced a ternary complex between overexpressed pBpa containing FKBP12 mutants and the overexpressed FRB domain of mTOR as observed by Rapamycin induced photo-crosslinks. Collectively, the results suggest site-specific in-cell photo-crosslinking as a new method to investigate molecular glues