Valutazione dei livelli di BDNF ematico in uno studio di follow-up su pazienti con depressione maggiore

Il fattore neurotrofico cervello-derivato (BDNF) è, tra i membri della famiglia delle neurotrofine, quello che mostra l'espressione più diffusa nel cervello del mammifero adulto e in fase di sviluppo. Il BDNF è implicato nei meccanismi di plasticità sinaptica, della sopravvivenza e della differenziazione dei neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. Rimane tuttavia da delineare il significato biologico del BDNF nei tessuti periferici, data la notevole quantità di questa neurotrofina contenuta nelle piastrine e il drastico aumento della concentrazione ematica successivo all'attivazione piastrinica. I livelli circolanti di BDNF variano a seconda delle diverse condizioni fisiologiche (ormoni, stress, abitudini alimentari, attività fisica, processi infiammatori), per cui i livelli ematici possono essere utilizzati come predittivi di patologie neurodegenerative in quanto rispecchiano analoghe variazioni a livello centrale. SCOPO DEL LAVORO Questo lavoro costituisce lo studio preliminare di un progetto orientato alla valutazione del BDNF ematico come parametro clinico di efficacia terapeutica su soggetti affetti da patologia depressiva e curati con Triciclici od SSRI (Serotonin Specific Inhibitor Reuptake) reclutati presso la Clinica Psichiatrica dell’ospedale S.Chiara di Pisa. Per evitare di sovra- o sotto-stimare tali variazioni rispetto ai valori espressi da soggetti sani, si è deciso di allestire un protocollo sperimentale per la valutazione del contenuto proteico di BDNF ematico in particolare per valutare la possibile presenza di fluttuazioni circadiane nel siero e nel plasma, parallelamente all’analisi di parametri clinici. Tale studio permetterà di stabilire le modalità di prelievo per la successiva fase sperimentale (clinica). MATERIALI E METODI Il lavoro sperimentale è stato suddiviso in due fasi: Fase 1 Valutazione del rilascio del BDNF da piastrine attivate: i campioni di sangue provenienti da 8 volontari sani è stato raccolto in provette contenenti Clot Activator. Il sangue è stato sierato appena prelevato (5 min.), dopo 30 min, dopo 1h e dopo 2h dal prelievo. Fase 2 Valutazione delle variazioni circadiane dei livelli di BDNF nel plasma e siero: Per quanto riguarda le possibili variazioni dovute al sesso i campioni sono stati divisi in due gruppi, uomini (n=18) e donne (n=16). Al momento del primo prelievo, ore 8.00, i volontari sono stati sottoposti ad esami clinici per la valutazione dei livelli di cortisolo e ACTH. Inoltre negli uomini abbiamo preso in considerazione anche i livelli di testosterone e nelle donne di progesterone, estradiolo, LH e FSH. In seguito sono stati effettuati ulteriori prelievi alle ore 11.00, 14.00, 20.00. Le volontarie sono state sottoposte a due cicli di prelievi: il primo prelievo nella fase follicolare, il secondo in quella luteale per correlare i valori del BDNF con la fase del ciclo mestruale e i livelli di ormoni sessuali e non. I campioni ematici sono stati divisi in tre pools: pool totale, pool plasmatico, pool solubile (BDNF plasmatico non complessato alle proteine plasmatiche). Per la valutazione del pool plasmatico totale il plasma è stato acidificato con HCl 1N per 15 minuti quindi neutralizzato con NaOH 1N. Per valutare la quota solubile il plasma è stato dosato senza effettuare questo passaggio. Il BDNF è stato dosato con un apposito kit ELISA (Promega, USA). Fase 3 Studio di follow-up in pazienti affetti da MDD trattati con triciclici ed SSRI: valutazione della variazione dei livelli ematici di BDNF. In questo studio della durata di 6 mesi sono stati reclutati 13 pazienti, di cui 8 trattati con SSRI e 5 con una combinazione di SSRI e triciclici. Ad ogni paziente sono stati effettuati prelievi di sangue al giorno 0 (drug free), al g7,g30, g60, g90, g180 per valutare la variazione dei livelli di BDNF nel siero e nel plasma a seguito del trattamento farmacologico. Contemporaneamante in clinica, agli stessi tempi detti sopra, veniva valutato il miglioramento clinico del paziente tramite apposite scale di valutazione eterologa (HAM-A, HAM-D e MADRS). RISULTATI I dati ottenuti nella prima fase mostrano come si assista ad un progressivo rilascio di BDNF che diventa massimale a completa attivazione piastrinica dopo 1h.Nella seconda fase sperimentale sia il pool sierico che il pool plasmatico solubile di entrambi i gruppi non presentano variazioni circadiane significative; diversamente si osserva nel pool plasmatico totale. Per valutare le variazioni dei livelli di BDNF di ciascun campione rispetto ai valori rilevati al primo prelievo (ore 8.00), i dati sono stati calcolati anche come variazioni incrementali. Nel gruppo uomini la concentrazione plasmatica di BDNF alle ore 8.00 è significativamente maggiore rispetto ai valori rilevati alle ore 20.00 (8.35±1.08 ng/ml vs. 4.97±0.67 ng/ml; p<0.05); la valutazione incrementale evidenzia la significatività delle variazioni alle ore 14.00 (0,58±0,09 a.u.) oltre che delle ore 20.00 (0,59±0,11 a.u.) rispetto ai livelli delle ore 8.00 (1±0 a.u.) (p<0.05), ma non rispetto alle variazioni osservate per le ore 11.00 (0,87 ±0,07 a.u.). Nel gruppo donne nella fase luteale (estradiolo 135±58.12 pg/ml; progesterone 13,74±5.47 ng/ml; cortisolo 16,5±5.25 mcg/dl; ACTH 15,65±6.3 pg/ml ) osserviamo un picco mattutino della concentrazione di BDNF intorno alle ore 11.00 (9.0±6.8ng/ml). Tale andamento della concentrazione plasmatica è individuabile solo come trend; i valori incrementali evidenziano l’esistenza di una curva con l’incremento delle ore 11.00 (1.6±0.18a.u.) significativo rispetto al valore basale delle ore 8.00 (1±0 a.u.) (p<0.05). I valori delle ore 14.00 (1.05±0.12a.u.) e 20.00(0.89± 0.08a.u.) risultano invece significativamente inferiori rispetto alle ore 11.00 (p<0.05). Un andamento analogo si osserva per la fase follicolare (estradiolo 93.75±50.37 pg/ml; progesterone 0.025±0.1 ng/ml; cortisolo 16,5±2.38 mcg/dl; ACTH 14.7±5.45 pg/ml ), anche se possiamo stabilire solo un trend. Per entrambi i gruppi sono stati osservati scostamenti dall’andamento descritto, in particolare curve con picco pomeridiano. La valutazione dei parametri clinici non ha permesso tuttavia di trovare una spiegazione né per l’andamento descritto né per le relative eccezioni. Per quanto riguarda lo studio sui pazienti i risultati ottenuti con scale di valutazione HAM-A, HAM-D e MADRS evidenziano un netto miglioramento clinico dei pazienti affetti da MDD a seguito del trattamento farmacologico. In particolare per la scala HAM-A si ha una diminuzione significativa dei valori a partire dal g30 (13.9±1.7) rispetto al g0 (23.1±1.7), per la scala HAM-D si ha una diminuzione significativa a partire dal g30 (11.7±1.9) sia rispetto al g0 (22.4±1.7) sia rispetto al g7 (18.8±2.3), per la scala MADRS si ha una diminuzione significativa a partire dal g30 (17.1±2.7) sia rispetto al g0 (29.4±1.7) sia rispetto al g7 (26.6±2.2). Questi dati clinici correlano con quanto osservato dalla valutazione dei livelli ematici del BDNF. Infatti parallelamente osserviamo un aumento dei livelli di BDNF nel plasma dei pazienti che, espresso come variazione incrementale rispetto al giorno 0, diventa significativo a partire dal g90 (2.02±0.45) rispetto al g0 (1±0), al g7 (0.73±0.13), al g30 (1.01±0.15) e al g60 (1.19±0.05). Mentre per i livelli sierici non si osservano variazioni significative. CONCLUSIONI Il nostro studio ha evidenziato che esiste un andamento circadiano per il BDNF nel plasma con un picco mattutino.Sia nel gruppo uomini che nel gruppo donne è possibile osservare patterns diversi con avanzamento di fase. Sia per l’andamento generale che per gli altri casi non è stato tuttavia possibile trovare ancora una correlazione con i fattori ormonali quali cortisolo, ACTH, testosterone, estradiolo, progesterone,LH e FSH. I risultati ottenuti nello studio di follow-up su pazienti depressi ha evidenziato un aumento dei livelli plasmatici di BDNF parallelamente alla riduzione delle scale di valutazione; tuttavia, alla luce dei dati ottenuti sul gruppo dei volontari, non è possibile dire con certezza quanto tale aumento sia dovuto alla reale efficacia farmacologica e quanto non trovi invece spiegazione nel cambiamento di stile di vita dei pazienti e dell’attività motoria

Unitarity and non-relativistic potential energy in a higher-order Lorentz symmetry breaking electromagnetic model

The Lorentz-violating model proposed by Myers and Pospelov suffers from a higher-derivative pathology due to a dimension-5 operator. In particular, its electromagnetic sector exhibits an spectrum which contains, in addition to an expected massless photon, ghost contributions that could (in principle) spoil the unitarity of the model. We find that unitarity at tree-level can be assured for pure spacelike, timelike and lightlike background four-vectors (the last two under restrictions upon the allowed momenta). We then analyze the non-relativistic interparticle potential energy behavior for different background four-vectors and compare to the usual Coulomb potential.Comment: Accepted for publication in Physical Review

Magnetic monopoles in Lorentz-violating electrodynamics

We investigate the possibility of coexistence between Dirac-like monopoles and Lorentz-violating electrodynamics. For this purpose, we study three distinct models: Myers-Pospelov, Ellis et al. and Gambini-Pullin. In particular, we find that in the Myers-Pospelov electrodynamics, magnetic sources may be properly induced when it is accompanied by the appearance of an extra electric current. The symmetry under duality transformations and the Dirac quantization condition in the aforementioned theories is also discussed.Comment: 6 page

Four Freedoms Park in Roosevelt Island, New York City

Il Memoriale delle Quattro Libertà è stato progettato nel 1973-1974 dall'architetto statunitense di origine lettone, Louis I. Kahn per la punta meridionale dell'isola Roosevelt a New York City, e fa parte di un parco commemorativo a Franklin D. Roosevelt. Il Four Freedoms Park, questo il nome del memoriale, intendeva commemorare le quattro libertà che il presidente D. Roosevelt nominò nel suo discorso sullo Stato dell'Unione nel 1941 come fondamento di un ordine democratico duraturo. Il discorso di Roosevelt è stato rivoluzionario e ha influenzato, tra le altre cose, la fondazione delle Nazioni Unite e la concezione della Carta delle Nazioni Unite sui diritti umani. Con la morte di Kahn il progetto fu bloccato e solo nel 2010 è stato ripreso e realizzato secondo i suoi disegni. Il 24 ottobre 2012 il parco è stato aperto al pubblico

Strategie democratiche del progetto di paesaggio

Il saggio affronta il tema dell'autonomia del progetto di paesaggio. Il progetto di paesaggio non presenta quindi una sua indipendenza rispetto alla struttura razionale del pensiero che 10 sottende: "Progettare, ovvero pluralità di previsioni correlate ... la consapevolezza di ciò che sara realizzato, il vedere prima, con gli occhi della mente, l' oggetto finale dell' azione costruttiva, un oggetto che l'architetto colloca poi fuori di se tramite il disegno" (Franco Purini). La sua autonomia risiede nel valore strategico e politico, in quanto sia le categorie vitruviane, sia le previsioni correlate non si materializzano quasi mai in un oggetto volumetrico, di forma conclusa, ma in uno spazio aperto che spesso ha dei confini labili

Is exercise effective in improving the cognitive and behavioral executive functions in children diagnosed with ADHD?

Objective: The objective of this selective EBM review is to determine “Is exercise effective in improving the cognitive and behavioral functions in children diagnosed with ADHD?” Study Design: A systematic review of three randomized control trials (RCTs). All three of these studies were published between 2011 and 2016. Data Sources: All three of the RCTs were found using PubMed. All of the studies were published in English in peer-reviewed journals and selected based on their relevance to the clinical question. Outcome Measured: The outcome measured in these studies is the measurable improvement in executive functions related to the effects of exercise in ADHD. In the study by Memarmoghaddam et al., cognitive and behavioral inhibitions were measured using the Stroop Test and Go-No-Go Tests. In the study by Ziereis et al., working memory was measured with Digit span and the letter-number sequencing test of HAWIK-IV. In the study by Change et al., attention, cognitive and behavioral inhibitions were measured using the Stroop and Wisconsin Card Scoring Test (WCST). Results: In the RCT by Memarmoghaddam et al., there were significant differences in the experimental exercising group in comparison to the control group who did not exercise. The p-value of p = 0.000 indicates statistical significance with a large treatment effect. In the RCT led by Ziereis et al., there was a significant improvement in executive functions in the experimental group compared to the control group as indicated by p \u3c 0.001. In the RCT led by Chang et al., the improvement in executive functions was significant as seen with the p-values of p\u3c0.01 in the Stroop test and p\u3c0.05 in WCST. Conclusions: All three of the RCT’s showed that participation in exercise programs led to improvement in executive functions in children with ADHD as evidenced by F-score and p-values. These studies suggest that structured exercise programs are effective in improving the executive functions in children with ADHD. Further studies should explore exercise in comparison to pharmacologic agents, should include bigger samples sizes and explore different means of exercise therapies

Effective action for a quantum scalar field in warped spaces

We investigate the one-loop corrections at zero, as well as finite temperature, of a scalar field taking place in a braneworld motived warped background. After to reach a well defined problem, we calculate the effective action with the corresponding quantum corrections to each case.Comment: 10 pages, to appear in The European Physical Journal

Synthetic approaches to specifically labeled dimethyl-dideuterionaphthalenes

The purpose of this work was the study of synthetic approaches to specifically labeled deuterated 1, 4-dimethylnaphthalenes. Alkylation of ortho- and para-dibromobenzenes eventually led to the formation of some 1, 4-dimethylnaphthalene although deuteration was rather poor. Under the conditions employed, much isomerization of Friedel-Crafts products resulted. Not only did the bromines rearrange intramolecularly, but substantial rearrangement of the alkylating moiety may also have occurred. The major products of these reactions were dibromophenylcyclohexanes. It appears from the products obtained by the methods employed in our work that specific monodeuteration rather than specific dideuteration should be used to attain the desired product