Kuinka pitää syöpä hengissä?

English summaryPeer reviewe

Metformiini ja syöpä

Metformiini on tyypin 2 diabeteksen peruslääke, mutta viimeaikaisten epidemiologisten tutkimusten perusteella metformiinissa voi piillä myös syöpää estäviä vaikutuksia. Tarkastelemme väitettä kriittisesti uusimman kliinisen tiedon valossa ja pureudumme metformiinin vaikutuksiin syöpäsoluissa, joiden aineenvaihduntakontrolli on perustavasti erilainen kuin terveissä soluissa. Metformiini estää mitokondrioiden hengitysketjun kompleksi I:n toimintaa, mikä lamaa solujen adenosiinitrifosfaatin (ATP) tuotantoa ja sitruunahappokierron toimintaa. Terveet solut sopeutuvat vähäisempään energiantuotantoon ja sitruunahappokierron lamaan, mutta kasvunhallintansa menettäneet syöpäsolut kohtaavat metformiinin vaikutusten alla vakavan energiakriisin. Konsepti luo mielekkään pohjan tutkia metformiinia syöpäsoluja valikoivasti tappavana yhdisteenä. Syöpälääkkeeksi metformiinista on kuitenkin vasta sitten, kun sen vaikutusmekanismit syöpäsoluissa, tehoa ennustavat merkkiaineet ja soveltuvuus yhdistelmähoitoihin on paremmin tutkittu.Peer reviewe

Combinatorial immunotherapies overcome MYC-driven immune evasion in triple negative breast cancer

Few patients with triple negative breast cancer (TNBC) benefit from immune checkpoint inhibitors with complete and durable remissions being quite rare. Oncogenes can regulate tumor immune infiltration, however whether oncogenes dictate diminished response to immunotherapy and whether these effects are reversible remains poorly understood. Here, we report that TNBCs with elevated MYC expression are resistant to immune checkpoint inhibitor therapy. Using mouse models and patient data, we show that MYC signaling is associated with low tumor cell PD-L1, low overall immune cell infiltration, and low tumor cell MHC-I expression. Restoring interferon signaling in the tumor increases MHC-I expression. By combining a TLR9 agonist and an agonistic antibody against OX40 with anti-PD-L1, mice experience tumor regression and are protected from new TNBC tumor outgrowth. Our findings demonstrate that MYC-dependent immune evasion is reversible and druggable, and when strategically targeted, may improve outcomes for patients treated with immune checkpoint inhibitors. The oncoprotein c-Myc is often overexpressed in triple negative breast cancer and has a role in tumor progression and resistance to therapy. Here the authors show that elevated MYC expression is correlated with low immune infiltration, diminished MHC-I pathway expression and that CpG/aOX40 treatment could overcome resistance to PD-L1 blockade in MYC-high breast tumors.Peer reviewe

Pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis induces susceptibility to anti-PD-1 immunotherapy

Correction: Volume: 10 Article Number: 932 DOI: 10.1038/s41467-019-08956-x Published: FEB 20 2019 Accession Number: WOS:000459099300001Elevated MYC expression sensitizes tumor cells to apoptosis but the therapeutic potential of this mechanism remains unclear. We find, in a model of MYC-driven breast cancer, that pharmacological activation of AMPK strongly synergizes with BCL-2/BCL-X-L inhibitors to activate apoptosis. We demonstrate the translational potential of an AMPK and BCL-2/BCL-X-L co-targeting strategy in ex vivo and in vivo models of MYC-high breast cancer. Metformin combined with navitoclax or venetoclax efficiently inhibited tumor growth, conferred survival benefits and induced tumor infiltration by immune cells. However, withdrawal of the drugs allowed tumor re-growth with presentation of PD-1+/CD8+ T cell infiltrates, suggesting immune escape. A two-step treatment regimen, beginning with neoadjuvant metformin+venetoclax to induce apoptosis and followed by adjuvant metformin+venetoclax+anti-PD-1 treatment to overcome immune escape, led to durable antitumor responses even after drug withdrawal. We demonstrate that pharmacological reactivation of MYC-dependent apoptosis is a powerful antitumor strategy involving both tumor cell depletion and immunosurveillance.Peer reviewe

Metformiini aiheuttaa senesenssi-tyyppisen solunjakautumisen pysähdyksen korkean MYC-aktiivisuuden kolmoisnegatiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa

Breast cancer remains as the leading cause of cancer deaths among women. Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive breast cancer subtypes and lacks targetable receptors, consequently, cannot be treated with current hormone of anti-HER2 targeting therapies. Thus, there is a need for discovering novel and well-tolerated therapies. MYC is a proto-oncogene and a transcription factor, that is frequently amplified and overexpressed in breast cancers. MYC is involved in many cellular processes promoting cell proliferation, however, overexpression of MYC can also sensitize cells to replicative stress and apoptotic cell death. In our previous studies we have shown that pharmacological activation of AMPK, a cellular energy sensor, synergises with Bcl-2 family inhibitors, such as navitoclax and venetoclax, and activates MYC-dependent apoptosis in breast cancer cell lines, transgenic mouse models of MYC-dependent mammary tumorigenesis and in MYC-high patient-derived explant cultures (PDECs). In subsequent study we observed, that indirect AMPK activator metformin alone inhibited tumor growth in vivo, but did not induce apoptosis in mouse tumors or in PDECs. Metformin, a type II diabetes mellitus drug, has shown anti-cancer effects in some population studies and is under investigation for a cancer therapies, however the whole mechanism of action in cancer is still not well-known. To elucidate metformin’s effects on MYC overexpressing triple-negative breast cancer cells, I will present, that metformin has anti-proliferative effects and show that long term metformin treatment induces senescence biomarkers in MYC-high TNBC breast cancer cell lines. To study metformin's short and long-term anti-proliferative activity, cell proliferation during and after drug treatment was investigated, which showed, that metformin’s effects do not seem to persist long after drug withdrawal. In conclusion, the key observation of this thesis was, that metformin does inhibit the proliferation of MYC overexpressing cancer cells and presents a senescence phenotype that possibly can be exploited to find new targeted therapies for triple-negative breast cancer patients.Rintasyöpä on edelleen suurin syöpäkuolemien syy naisten keskuudessa. Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä on yksi aggressiivisimmista rintasyövän alatyypeistä ja sillä ei ole kohdennettavia reseptoreita, joten sitä ei voida hoitaa nykyisillä kohdennetuilla hormonihoidoilla. Siksi on erittäin tarpeellista löytää uusia hyvin siedettyjä hoitomuotoja. MYC on esisyöpägeeni (eli proto-onkogeeni) ja transkription säätelytekijä, joka on usein monistunut ja ylituotettu rintasyöpien yhteydessä. MYC on mukana monissa solujen prosesseissa, jotka edistävät solujen jakautumista, mutta MYC-proteiinin voi myös herkistää solut solujakautumisesta johtuvalle stressille ja ohjelmoidulle solukuolemalle. Aikaisemmissa tutkimuksissamme olemme osoittaneet, että AMP-aktivoituvan proteiinikinaasin (AMPK:n) farmakologinen aktivointi aiheuttaa synergiaa Bcl-2-perheen proteiinien estäjälääkkeiden kanssa ja aktivoi MYC-riippuvaisen ohjelmoidun solukuoleman rintasyöpäsolulinjoissa, MYC-siirtogeenisissä rintasyövän hiirimalleissa ja korkean MYC-tason omaavissa potilasperäisissä eksplantti-viljelmissä. Myöhemmissä tutkimuksessa havaitsimme, että epäsuorasti AMPK:ta aktivoiva metformiini yksin hidasti syöpäkasvaimen kasvua hiirissä, mutta ei aiheuttanut ohjelmoitua solukuolemaa hiiren kasvaimessa tai potilasperäisissä eksplantti-viljelmissä. Metformiini on 2. tyypin diabeteksen hoitoon käytettävä lääke, joka on osoittanut syövän vastaisia vaikutuksia joissain väestötutkimuksissa ja sitä tutkitaan parhaillaan syöpähoidossa, mutta metformiinin syövän vastainen vaikutustapa ei vieläkään ole kokonaan tiedossa. Tässä tutkimuksessa esitin metformiinin vaikutuksia MYC-yliaktiivisiin ja kolmoisnegatiivisiin rintasyöpäsoluihin osoittaen, että metformiinilla on solunjakautumista estäviä vaikutuksia. Osoitin myös, että pitkäaikainen metformiinihoito indusoi solutason senesenssiä ilmaisevia merkkiominaisuuksia korkean MYC-aktiivisuuden kolmoisnegatiivisissa rintasyöpäsolulinjoissa. Metformiinin solunjakautumiseen kohdistuvien vaikutusten tutkimiseksi lyhyellä ja pitkällä aikavälillä tutkittiin solujen lisääntymistä lääkehoidon aikana ja sen jälkeen, mikä osoitti, että metformiinin vaikutukset eivät näytä jatkuvan kauan lääkkeen lopettamisen jälkeen. Yhteenvetona voidaan todeta, että tämän tutkimuksen keskeinen havainto oli, että metformiini estää korkean MYC-aktiivisuuden rintasyöpäsolujen jakautumisen ja aiheuttaa senesenssi-fenotyypin, jota voidaan mahdollisesti hyödyntää uusien kohdennettujen hoitomenetelmien löytämiseksi kolmoisnegatiivisiin rintasyöpiin

Combinatorial immunotherapies overcome MYC-driven immune evasion in triple negative breast cancer.

Few patients with triple negative breast cancer (TNBC) benefit from immune checkpoint inhibitors with complete and durable remissions being quite rare. Oncogenes can regulate tumor immune infiltration, however whether oncogenes dictate diminished response to immunotherapy and whether these effects are reversible remains poorly understood. Here, we report that TNBCs with elevated MYC expression are resistant to immune checkpoint inhibitor therapy. Using mouse models and patient data, we show that MYC signaling is associated with low tumor cell PD-L1, low overall immune cell infiltration, and low tumor cell MHC-I expression. Restoring interferon signaling in the tumor increases MHC-I expression. By combining a TLR9 agonist and an agonistic antibody against OX40 with anti-PD-L1, mice experience tumor regression and are protected from new TNBC tumor outgrowth. Our findings demonstrate that MYC-dependent immune evasion is reversible and druggable, and when strategically targeted, may improve outcomes for patients treated with immune checkpoint inhibitors