The role of heparan sulfate maturation in cancer: A focus on the 3O-sulfation and the enigmatic 3O-sulfotransferases (HS3STs)

Heparansulfate (HS) modifications are master regulators of the cross-talk between cell and matrix and modulate the biological activity of an array of HS binding proteins, including growth factors and chemokines, morphogens and immunity cell receptors. This review will highlight the importance of HS maturation mediated by N-deactetylase/sulfotransferases, 2O- and 6O-sulfotransferases in cancer biology, and will focus on the 3O-sulfotransferases and on the terminal, rare 3O-sulfation, and their important but still enigmatic impact in cancer progression. The review will also discuss the molecular mechanisms of action of these HS modifications with regards to ligand interactions and signaling in the cancer process and their clinical significance

Caractérisation structurale et fonctionnelle de la galactose-bêta1,3-glucuronosyltransférase-I recombinante humaine (GlcAT-I)

Les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des hétéropolysaccharides linéaires pour la plupart liés à des protéines pour former des macromolécules appelées protéoglycanes (PGs). Composants structuraux majoritaires de la matrice extracellulaire cartilagineuse, les PGs contribuent avx propriétés biomécaniques et fonctionnelles de l'articulation. Les glycosyltransférases (GTs) impliquées dans la biosynthèse des GAGs ont suscité un intérêt croissant ces dernières années en raison de l'importance biologique des PGs et de leurs implications dans divers mécanismes de régulation cellulaire majeurs. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés dans ce travail à la galactose-131,3-glucuronosyltransférase-I (GlcAT-I) qui catalyse la dernière étape de formation de l'amorce tétrassacharidique à partir de laquelle s'effectue la polymérisation des GAGs sur la protéine centrale des PGs et dont le rôle limitant a été suggéré dans cette étape. La caractérisation moléculaire de la GlcAT-I devrait donc s'avérer importante en terme de physiopathologie articulaire. Notre travail a été consacré à la caractérisation structurale et fonctionnelle de la GlcAT-I. Nous avons cherché à analyser son organisation membranaire, en particulier son état d'oligomérisation, et à définir les bases moléculaires de sa spécificité vis-à-vis de substrats donneurs et accepteurs par la recherche et l'identification des motifs peptidiques et/ou acides aminés structuraux et catalytiques. Notre travail a permis de démontrer que l'organisation homodimérique de la GlcAT-I résulte de l'établissement d'un pont disulfure impliquant les Cys33 de chaque monomère. Nous avons parallèlement mis en évidence le rôle crucial d'une autre cystéine (Cys301) dans l'activité de l'enzyme par des approches combinées de mutagenèse dirigée et de modification chimique. De la même manière, l'étude des acides aminés conservés de cette GT a permis de démontrer l'implication des résidus His308 et Arg277 dans la reconnaissance et la prise en charge du substrat donneur par l'enzyme. L'analyse du rôle des résidus acides carboxyliques du site actif a conduit à la mise en évidence du rôle catalytique du résidu Glu281, avancé suite à la première description de la structure cristalline de la GlcAT-I. De façon complémentaire, l'étude du motif DXD, une séquence signature des GTs, souligne l'importance de l'intégrité de ce motif acide pour la fixation du substrat donneur, en relation avec la présence des cations manganèse, indispensables à l'activité de la GlcAT-I. Les études cinétiques ont de plus permis de proposer un modèle d'interaction séquentiel associant l'enzyme au complexe [substrat donneur -cofacteur métallique]. La connaissance et le contrôle des étapes précoces de la biosynthèse des GAGs, en particulier celle catalysée par la GlcAT-I, contribuent à la caractérisation de nouvelles cibles pharmacologiques. Ces informations devraient conduire à la mise en place de nouveaux concepts thérapeutiques, en particulier dans le cadre du traitement des atteintes dégénératives du cartilage comme l'arthrose.NANCY1-SCD Pharmacie-Odontologie (543952101) / SudocSudocFranceF

Synthesis of oligosaccharides of the linkage region of proteoglycans using regioselective glycosylation

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Fluorescent screening of glyco-active compounds with GlycoFluo technology

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Development of oligosaccharide effectors targeting the chondroitin-sulfate N-acetylgalactosaminyltransferase-I (CSGalNAcT-I), a key step to control chondroitin-sulfate initiation?

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Synthetic Modifications of the Linkage Region of Proteoglycans and Impact on CSGalNAcT‐1

International audienceMulti-step synthesis of a library of variously modified disaccharides and trisaccharides of the linkage region of proteoglycans (PGs) having a d-galactose modified at position C-2, C-4 or C-6 position by replacing the hydroxyl group by methoxy or deoxy moieties is described. Preliminary results of the impact of these modifications upon CSGalNAcT-1 are also reported

Vers un nouveau traitement des mucopolysaccharidoses ? Recherche d’inhibiteurs de la β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7) par des approches combinées de criblage expérimental et virtuel

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Vers un nouveau traitement des mucopolysaccharidoses ? Recherche d’inhibiteurs de la β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7) par des approches combinées de criblage expérimental et virtuel

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