Role of the Intracellular pH in the Metabolic Switch between Oxidative Phosphorylation and AerobicGlycolysis - Relevance to Cancer

Cellular energy in the form of ATP can be produced through oxidative phosphorylation and through glycolysis. Since oxidative phosphorylation requires oxygen and generates ATP more efficiently than glycolysis, it has been assumed for many years that the presence or absence of oxygen determines that cells generate energy through oxidative phosphorylation or through glycolysis. Although cells must activate glycolysis in the absence of oxygen to produce ATP, it is now accepted that they can activate both glycolysis and oxidative phosphorylation in the presence of oxygen. In fact, normal proliferating cells and tumor cells are known to have a high glycolytic activity in the presence of adequate oxygen levels, a phenomenon known as aerobic glycolysis or the Warburg effect. Recent observations have demonstrated that the activation of aerobic glycolysis plays a major role in carcinogenesis and tumor growth. Understanding the mechanisms involved in the metabolic switch between oxidative phosphorylation and aerobic glycolysis may therefore be important for the development of potential preventive and therapeutic interventions. In this article, we discuss the role of the intracellular pH in the metabolic switch between oxidative phosphorylation and aerobic glycolysis. We propose that, in the presence of adequate oxygen levels, the intracellular pH may play a key role in determining the way cells obtain energy, an alkaline pH driving aerobic glycolysis and an acidic pH driving oxidative phosphorylation

SOLTI-1805 TOT-HER3 Study Concept: A Window-of-Opportunity Trial of Patritumab Deruxtecan, a HER3 Directed Antibody Drug Conjugate, in Patients With Early Breast Cancer

Background: Preclinical data support a key role for the human epidermal growth factor receptor 3 (HER3) pathway in hormone receptor (HR)-positive breast cancer. Recently, new HER3 directed antibody drug conjugates have shown activity in breast cancer. Given the need to better understand the molecular biology, tumor microenvironment, and mechanisms of drug resistance in breast cancer, we designed this window-of-opportunity study with the HER3 directed antibody drug conjugate patritumab deruxtecan (HER3-DXd; U3-1402). Trial Design: Based on these data, a prospective, multicenter, single-arm, window-of-opportunity study was designed to evaluate the biological effect of patritumab deruxtecan in the treatment of naïve patients with HR-positive/HER2-negative early breast cancer whose primary tumors are ≥1 cm by ultrasound evaluation. Patients will be enrolled in four cohorts according to the mRNA-based ERBB3 expression by central assessment. The primary endpoint is a CelTIL score after one single dose. A translational research plan is also included to provide biological information and to evaluate secondary and exploratory objectives of the study

Patients' preferences for subcutaneous trastuzumab versus conventional intravenous infusion for the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer: final analysis of 488 patients in the international, randomized, two-cohort PrefHer study

PrefHer revealed compelling and consistent patient preference for subcutaneous (s.c.) trastuzumab, regardless of delivery by single-use injection device or hand-held syringe. s.c. trastuzumab was well-tolerated and safety data, including immunogenicity, were consistent with previous reports. No new safety signals were identified compared with the known intravenous trastuzumab profile in early breast cance

The evolution of the ventilatory ratio is a prognostic factor in mechanically ventilated COVID-19 ARDS patients

Background: Mortality due to COVID-19 is high, especially in patients requiring mechanical ventilation. The purpose of the study is to investigate associations between mortality and variables measured during the first three days of mechanical ventilation in patients with COVID-19 intubated at ICU admission. Methods: Multicenter, observational, cohort study includes consecutive patients with COVID-19 admitted to 44 Spanish ICUs between February 25 and July 31, 2020, who required intubation at ICU admission and mechanical ventilation for more than three days. We collected demographic and clinical data prior to admission; information about clinical evolution at days 1 and 3 of mechanical ventilation; and outcomes. Results: Of the 2,095 patients with COVID-19 admitted to the ICU, 1,118 (53.3%) were intubated at day 1 and remained under mechanical ventilation at day three. From days 1 to 3, PaO2/FiO2 increased from 115.6 [80.0-171.2] to 180.0 [135.4-227.9] mmHg and the ventilatory ratio from 1.73 [1.33-2.25] to 1.96 [1.61-2.40]. In-hospital mortality was 38.7%. A higher increase between ICU admission and day 3 in the ventilatory ratio (OR 1.04 [CI 1.01-1.07], p = 0.030) and creatinine levels (OR 1.05 [CI 1.01-1.09], p = 0.005) and a lower increase in platelet counts (OR 0.96 [CI 0.93-1.00], p = 0.037) were independently associated with a higher risk of death. No association between mortality and the PaO2/FiO2 variation was observed (OR 0.99 [CI 0.95 to 1.02], p = 0.47). Conclusions: Higher ventilatory ratio and its increase at day 3 is associated with mortality in patients with COVID-19 receiving mechanical ventilation at ICU admission. No association was found in the PaO2/FiO2 variation

Tratamiento del cáncer de mama avanzado con 5-fluorouacilo en infusión continua ambulatoria mediante bomba de infusión

Las pacientes con cáncer de mama muy evolucionado, a menudo están politratadas con diversas líneas de poliquimioterapia, y presentan una esperanza de vida de varios meses. A estos pacientes es muy difícil poder ofrecerle un tratamiento específico a que la toxicidad que ocasionaría su administración, sería inaceptable para conseguir el objetivo primordial de un tratamiento en estas etapas de la enfermedad: aumentar la calidad de vida. En la mayoría de los tumores del adulto, el porcentaje de células que se encuentran bajo división celular en un momento determinado es bajo. Por ello durante la administración de quimioterapia con los esquemas habituales, serán pocas las células que se encuentren en división celular. Debido a que el tratamiento quimioterápico es más efectivo durante la división celular, la infusión continua de un fármaco específico de fase podría aportar una mayor actividad terapéutica, además de la menor toxicidad que se produce cuando el tratamiento en infusión prolongada. Dado que el cáncer de mama metastásico es incurable, y que el principal objetivo es la paliación de síntomas con la mínima toxicidad posible, esta idea se hace aún más importante en pacientes con múltiples terapias previas y con la enfermedad muy evolucionadas. La farmacocinética del 5-FU hacen de esta droga un fármaco ideal para su administración en infusión continua, al ser específico de fase, y poder incrementar la dosis sin ocasionar más toxicidad en comparación con la infusión corta o en bolo. Además tiene una excelente tolerancia, y escasa mielosupresión. En base a estos datos hemos tratado a 34 pacientes con cáncer de mama muy evolucionados, petrados, con una esperanza de vida superior a tres meses, en progresión clínica sintomática, a los que era muy difícil poder ofrecerle un tratamiento específico para controlar la enfermedad sin ocasionarle una importante toxicidad. Treinta y uno de ellos recibieron 2 o más ciclos por lo que fueron evaluables para respuesta. Tres recibieron un solo ciclo por lo que fueron evaluables para toxicidad. Todas las pacientes habían recibido al menos 2 líneas de quimioterapia, y las 34 recibieron previamente tratamiento hormonal. El tratamiento aplicado ha sido la infusión continua ambulatoria de 5-FU (4000-5000 mg/m2) en 96 – 120 con bombas de infusión acopladas a reservorios subcutáneos conectados a catéteres venosos centrales. Dicho esquema se repetía cada 21 días. El índice de respuestas parciales ha sido del 25.8% con un intervalo de confianza entre el 12%-45% para un 95% de seguridad. Todas las respuestas parciales objetivadas habían respondido a la anterior línea de tratamiento. La enfermedad se estabilizó en el 48% de las pacientes con un intervalo de confianza entre 28%-65% para 95% de seguridad. La supervivencia global ha sido de 7,1 meses con un intervalo de confianza entre 5,8-8,4 para el 95% de seguridad. El tiempo medio hasta la progresión fue de 16 semanas con un rango de 8-48. El estado general ha influido en la supervivencia, de forma que esta ha sido mayor en los pacientes con nivel funcional (Escala de ECOG) de 1 que los que presentaron un valor de 2 ó 3. La toxicidad ha sido leve y escasa, y no se han presentado complicaciones con los catéteres venosos centrales, reservorios subcutáneos, ni con las bombas de infusión ambulatorias. La aplicación del 5-FU en infusión de 96 – 120 horas, es un tratamiento activo en el cáncer de mama, aunque tuviera previa exposición al 5-FU, y con una escasa toxicidad y una excelente tolerancia, consiguiendo el objetivo fundamental del tratamiento del cáncer de mama en estas etapas, que es aumentar la calidad de vida. Los pacientes con cáncer de mama metastásico previamente politratados con quimioterapia, se encuentran a veces con una esperanza de vida de varios meses, y presentan una progresión sintomática de la enfermedad. La aplicación en estos momentos de un régimen de quimioterapia es muy difícil de administrar ya que los que fundamentalmente ocasionaría sería toxicidad, en vez de paliar los síntomas. Las infusiones continuas de fármacos antineoplásicos específicos de fase, permiten incrementar la dosis sin ocasionar más toxicidad, en comparación con la infusión corta o en bolo. Hasta el momento actual, en la enfermedad metastásica de la mama se ha usado el 5-FU casi siempre en combinación a otros quimioterápicos, o bien solo en dosis relativamente bajas, crecientes hasta toxicidad. Dado que el cáncer de mama metastásico es incurable, y que los objetivos fundamentales del tratamiento son la paliación de síntomas con la mínima toxicidad posible, y aumentar la supervivencia con buena calidad de vida, ésta idea primordial lo es mucho más en pacientes con la enfermedad muy evolucionada, y con múltiples terapias previas. El objetivo de nuestro estudio ha sido investigar la eficacia de un esquema de tratamiento en infusión continua, aplicable en nuestro medio, con la utilización de catéteres venosos centrales acoplados a reservorios subcutáneos. La infusión se realizaba mediante una bomba de infusión facilitando la estancia del enfermo en su domicilio. Los objetivos concretos han sido: 1.- Comprobar que en pacientes con cáncer de mama metastásico, politratadas, se puede aplicar un tratamiento específico que consigue el objetivo primordial del tratamiento del cáncer de mama en estas fases: el control y la paliación de síntomas. 2.- Comprobar las escasas complicaciones de la quimioterapia ambulatoria mediante bombas de infusión conectada a catéteres venosos centrales mediante reservorio subcutáneo que evitan la hospitalización cuando se administra una infusión continua. 3.- Valorar una mayor actividad del 5-FU en infusión de 96 – 120 horas, en pacientes con carcinoma de mama pretratadas. 4.- Valorar la toxicidad del tratamiento que pretende mejorar la calidad de vida en pacientes en tratamiento de soporte. 5.- Demostrar que la infusión continua del 5-FU en estas fases de la enfermedad, es un óptimo tratamiento paliativo, de fácil manejo, poco tóxico, que evitar la hospitalización para su administración. 6.- Conseguir que esta forma de administración nos sirva para poder aplicarlo a fases más tempranas de la enfermedad en combinación con otros quimioterápicos, y a otras neoplasias como las de cabeza y cuello, donde el f-FU es una de las drogas más activas

Phase III Trial of Adjuvant Capecitabine After Standard Neo-/Adjuvant Chemotherapy in Patients With Early Triple-Negative Breast Cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01)

PURPOSE Operable triple-negative breast cancers (TNBCs) have a higher risk of relapse than non-TNBCs with standard therapy. The GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01 trial explored extended adjuvant capecitabine after completion of standard chemotherapy in patients with early TNBC. PATIENTS AND METHODS Eligible patients were those with operable, node-positive—or node negative with tumor 1 cm or greater—TNBC, with prior anthracycline- and/or taxane-containing chemotherapy. After central confirmation of TNBC status by immunohistochemistry, patients were randomly assigned to either capecitabine or observation. Stratification factors included institution, prior taxane-based therapy, involved axillary lymph nodes, and centrally determined phenotype (basal v nonbasal, according to cytokeratins 5/6 and/or epidermal growth factor receptor positivity by immunohistochemistry). The primary objective was to compare disease-free survival (DFS) between both arms. RESULTS Eight hundred seventy-six patients were randomly assigned to capecitabine (n = 448) or observation (n = 428). Median age was 49 years, 55.9% were lymph node negative, 73.9% had a basal phenotype, and 67.5% received previous anthracyclines plus taxanes. Median length of follow-up was 7.3 years. DFS was not significantly prolonged with capecitabine versus observation [hazard ratio (HR), 0.82; 95% CI, 0.63 to 1.06; P = .136]. In a preplanned subgroup analysis, nonbasal patients seemed to derive benefit from the addition of capecitabine with a DFS HR of 0.53 versus 0.94 in those with basal phenotype (interaction test P = .0694) and an HR for overall survival of 0.42 versus 1.23 in basal phenotype (interaction test P = .0052). Tolerance of capecitabine was as expected, with 75.2% of patients completing the planned 8 cycles. CONCLUSION This study failed to show a statistically significant increase in DFS by adding extended capecitabine to standard chemotherapy in patients with early TNBC. In a preplanned subset analysis, patients with nonbasal phenotype seemed to obtain benefit with capecitabine, although this will require additional validation

Analysis of nutritional interventions in the care process of oncological patients in Andalusia — The NOA project

Introducción: la desnutrición en los pacientes oncológicos puede conllevar una reducción de la calidad de vida del paciente y un aumento de la morbimortalidad y de los costes sanitarios asociados. Objetivos: analizar las intervenciones nutricionales en las diferentes fases del proceso oncológico, integrando las necesidades de los pacientes y las de los profesionales sanitarios. Material y métodos: se utilizaron técnicas de Design Thinking para abordar el análisis de la situación actual e identificar los aspectos clave. Participaron 13 profesionales de 8 centros sanitarios (endocrinología y nutrición, oncología médica y radioterápica, atención primaria (AP), enfermería y dietética) públicos de Andalucía. Resultados: no se realiza cribado nutricional de forma sistemática en las diferentes fases del proceso oncológico, y no existe consenso universal en los protocolos de actuación e intervención nutricional. Existe un cumplimiento generalizado de los circuitos y tiempos de derivación de los procesos seleccionados. En la fase terapéutica se dispone de la posibilidad de consultar a la Unidad de Nutrición Clínica y Dietética (UNCYD) y el 75 % disponen de protocolos específicos de derivación. La enfermera gestora de casos está presente en todos los hospitales y en AP. El acceso del paciente al psicólogo del centro era posible en el 87 % de los hospitales. Escasa participación de la UNCYD en los Comités de Tumores (solo en el 25 % de los centros). En todos los centros existe algún tipo de colaboración y apoyo de las asociaciones de pacientes y de la Escuela de Pacientes, especialmente en las fases terapéuticas y de control y seguimiento. Conclusiones: se observan variaciones entre los diferentes hospitales y territorios de Andalucía, tanto en la disposición de medios y estructuras como en las actividades y procedimientos. Se han seleccionado y priorizado puntos clave para mejorar la atención nutricional en oncología.Introduction: malnutrition in cancer patients can lead to a reduction in patient quality of life, increased morbidity and mortality, and associated healthcare costs. Objective: to analyze nutritional interventions in the different phases of the oncological process, integrating the needs of patients and those of healthcare professionals. Material and methods: “Design Thinking” techniques were used to address the analysis of the current situation and identify key aspects. Thirteen professionals from 8 public health centers (endocrinology and nutrition, medical and radiotherapy oncology, primary care (PC), nursing and dietetics) participated in the study. Results: nutritional screening is not carried out in a systematic way in the different phases of the oncological process, and there is no universal consensus on the protocols for action and nutritional intervention. A wide compliance with the pathways and referral times of the selected processes has been observed. In the therapeutic phase, there is the possibility of consulting the Clinical Nutrition and Dietetics Unit (UNCYD) and 75 % have specific referral protocols. The nurse case manager is present in all hospitals and in PC. Patient access to the center psychologist was possible in 87 % of the hospitals. Participation of the UNCYD in Tumor Committees was low (only in 25 % of the centers). In all centers there is some kind of collaboration and support by patient associations and the School of Patients, especially in the therapeutic and the control and follow-up phases. Conclusions: variations are observed between the different hospitals and areas in Andalusia, both in terms of means and structures and in activities and procedures. Key points have been selected and prioritized to improve nutritional care in oncology

Evaluation of Nutritional Interventions in the Care Plan for Cancer Patients: The NOA Project

The NOA (Oncological Nutrition in Andalusia) project analyses the degree of integration and areas of improvement in implementing nutritional support in the care plans of cancer patients in Andalusia. The aim was to analyse nutritional interventions for better care of cancer patients and for the improvement of the management of malnutrition in cancer. A prospective evaluation of the implementation of two areas of improvement in nutrition was conducted in three hospitals. Data were collected from each hospital over a six-month period using an online platform. A standardised care plan was designed for hospitals in Andalusia, in which proposed improvements were devised and prioritised, selecting nutritional screening in oncology services and the participation of the Nutrition Support Team (NST) on the tumour boards, as well as the assessment of the patients presented at these sessions. Our results indicated an increase in the number of medical records with nutritional evaluation results six months later, regardless of the type of tumour or hospitalisation; and there was greater participation of the NST on the tumour boards, mainly for head and neck and oesophagogastric cases. Solutions for improvement have been pinpointed and implemented that have positively impacted the nutritional care plan in the course of oncological disease