Antidepressant-like effect of Valeriana glechomifolia Meyer (Valerianaceae) in mice

AbstractThe antidepressant-like effect of a supercritical CO2 (SCCO2) Valeriana glechomifolia extract enriched in valepotriates was investigated in a mice tail suspension test (TST) and forced swimming test (FST). The SCCO2 extract decreased mice immobility in the FST (0.5–20mg/kg p.o.) and elicited a biphasic dose–response relationship in the TST (1–20mg/kg p.o.) with no alterations in locomotor activity and motor coordination (assessed in the open-field and rota-rod tests, respectively). The anti-immobility effect of the SCCO2 extract (5mg/kg, p.o.) was prevented by mice pre-treatment with yohimbine (1mg/kg, i.p., an α2 adrenoceptor antagonist), SCH 23390 (15μg/kg, s.c., D1 dopamine receptor antagonist) and sulpiride (50mg/kg, i.p., D2 dopamine receptor antagonist). However, mice pre-treatments with prazosin (1mg/kg, i.p., α1 adrenoceptor antagonist) and p-chlorophenilalanine methyl ester (4×100mg/kg/day, i.p., a serotonin synthesis inhibitor) were not able to block the anti-immobility effect of the SCCO2 extract. Administration (p.o.) of the SCCO2 extract (0.25mg/kg) and imipramine (10mg/kg), desipramine (5mg/kg) and bupropion (3mg/kg) at sub-effective doses significantly reduced mice immobility time in the FST. These data provide the first evidence of the antidepressant-like activity of V. glechomifolia valepotriates, which is due to an interaction with dopaminergic and noradrenergic neurotransmission

Avaliação do potencial antinociceptivo de hiperbrasilol b, derivado floroglucinol isolado de hypericum caprifoliatum cham. & schltdl.

Espécies de Hypericum nativas do sul do Brasil, tais como Hypericum caprifoliatum Cham. & Schltdl. têm demonstrado atividades do tipo antidepressiva e antinociceptiva em roedores. Nestas espécies são encontrados derivados de floroglucinol diméricos, constituídos por um núcleo floroglucinol e uma porção ácido filicínico como, por exemplo, uliginosina B e hiperbrasilol B. Estudos demonstram que a uliginosina B possui atividade antinociceptiva em roedores. Esse efeito depende da ativação indireta de receptores opioides e dopaminérgicos. Devido à similaridade estrutural entre uliginosina B e hiperbrasilol B, o objetivo desse trabalho foi verificar o potencial antinociceptivo de hiperbrasilol B através do teste de placa aquecida. Para esse teste, os camundongos foram tratados por via oral com quatro doses de hiperbrasilol B (3,52 x 10-4 mol; 1,17 x 10-3 mol; 2,35 x 10-3 mol; 3,52 x 10-3 mol; n=11). O tratamento com hiperbrasilol B na dose mais baixa (3,52 x 10-4 mol; v.o.) não apresentou efeito antinociceptivo, enquanto que na dose de 1,17 x 10-3 mol apresentou efeito discreto. O platô do efeito antinociceptivo foi alcançado nos tratamentos com hiperbrasilol B nas doses de 2,35 x 10-3 e 3,52 x 10-3 mol (p>0,05). O efeito antinociceptivo observado nos grupos que receberam hiperbrasilol B ocorrem em doses (2,35 x 10-3 mol) que não prejudicam a coordenação motora dos animais. Portanto, esse conjunto de dados, somados a resultados prévios do nosso grupo, permitem sugerir que derivados de floroglucinol, como os encontrados nas espécies nativas de Hypericum do sul do Brasil, apresentam um padrão molecular promissor para o desenvolvimento de novos fármacos analgésicos

Avaliação do potencial antinociceptivo de hiperbrasilol b, derivado floroglucinol isolado de hypericum caprifoliatum cham. & schltdl.

Espécies de Hypericum nativas do sul do Brasil, tais como Hypericum caprifoliatum Cham. & Schltdl. têm demonstrado atividades do tipo antidepressiva e antinociceptiva em roedores. Nestas espécies são encontrados derivados de floroglucinol diméricos, constituídos por um núcleo floroglucinol e uma porção ácido filicínico como, por exemplo, uliginosina B e hiperbrasilol B. Estudos demonstram que a uliginosina B possui atividade antinociceptiva em roedores. Esse efeito depende da ativação indireta de receptores opioides e dopaminérgicos. Devido à similaridade estrutural entre uliginosina B e hiperbrasilol B, o objetivo desse trabalho foi verificar o potencial antinociceptivo de hiperbrasilol B através do teste de placa aquecida. Para esse teste, os camundongos foram tratados por via oral com quatro doses de hiperbrasilol B (3,52 x 10-4 mol; 1,17 x 10-3 mol; 2,35 x 10-3 mol; 3,52 x 10-3 mol; n=11). O tratamento com hiperbrasilol B na dose mais baixa (3,52 x 10-4 mol; v.o.) não apresentou efeito antinociceptivo, enquanto que na dose de 1,17 x 10-3 mol apresentou efeito discreto. O platô do efeito antinociceptivo foi alcançado nos tratamentos com hiperbrasilol B nas doses de 2,35 x 10-3 e 3,52 x 10-3 mol (p>0,05). O efeito antinociceptivo observado nos grupos que receberam hiperbrasilol B ocorrem em doses (2,35 x 10-3 mol) que não prejudicam a coordenação motora dos animais. Portanto, esse conjunto de dados, somados a resultados prévios do nosso grupo, permitem sugerir que derivados de floroglucinol, como os encontrados nas espécies nativas de Hypericum do sul do Brasil, apresentam um padrão molecular promissor para o desenvolvimento de novos fármacos analgésicos

Effect of the flavonoid hyperoside on sickness and depressive-like behaviors induced by forced swimming exposure associated with LPS administration in mice

A neuroinflamação vem sendo estudada através da administração aguda, central ou periférica, de lipopolissacarídeos bacterianos (LPS) em roedores. A administração de LPS causa uma mudança na resposta imune do animal, aumentando os níveis de citocinas e outras quimiocinas inflamatórias. Essas alterações levam a um estado comportamental do tipo doente, que tende a ser extinto 24 h depois da administração de LPS, momento no qual se pode visualizar o desenvolvimento de um comportamento do tipo deprimido no animal. O hiperosídeo (HYP) é um flavonoide glicosilado, encontrado em diversas espécies vegetais e apresenta efeito do tipo antidepressivo, atividade citoprotetora, antioxidante e anti-inflamatória em roedores. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito do flavonoide hiperosídeo (HYP) no modelo do comportamento de doente e do tipo deprimido induzidos pela administração de LPS em camundongos e sobre os níveis hipocampais de citocinas (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) e quimiocina MCP-1. O modelo consistiu na exposição dos animais a uma sessão de 5 min de natação forçada (estímulo estressor) com posterior administração de LPS (600 μg/kg, i.p.) ou solução salina (10 mL/kg, i.p., SAL, animais controle do modelo). O comportamento de doente foi avaliado em campo aberto, através da medida do número de cruzamentos e score de sintomas, 06 e 24 h após a administração de LPS. O comportamento do tipo deprimido foi avaliado pela medida da imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC) 24 h após a administração de LPS. Os tratamentos imipramina (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) ou solução salina 10 mL/kg (grupo controle do tratamento) foram administrados (i.p.) 30 min antes (protocolo profilático) ou 5 h e 30 min depois (protocolo terapêutico) da administração de LPS ou SAL. Os níveis hipocampais de citocinas foram medidas por citometria de fluxo nos animais eutanasiados uma hora após o TSC. A administração profilática de HYP aumentou 12 os níveis de todas as citocinas tanto no grupo LPS quanto no grupo SAL. A análise da correlação citocinas pró-/anti-inflamatórias demonstrou que o tratamento profilático HYP resultou em uma correlação positiva IL-6/IL10 e TNF/IL-10 tanto nos animais SAL quanto LPS. A administração terapêutica de HYP aumentou somente os níveis de IL-10 e resultou em uma correlação IL-6/IL-10 positiva apenas no grupo SAL. Nos animais do grupo LPS, o tratamento terapêutico HYP aumentou os níveis de MCP-1 e resultou numa correlação positiva TNF/IL-10. O tratamento profilático HYP preveniu parcialmente o desenvolvimento do comportamento de doente, diminuindo o score de sintomas e o comportamento do tipo deprimido no grupo LPS. O tratamento terapêutico HYP preveniu o desenvolvimento do comportamento do tipo deprimido apenas no grupo SAL. A administração profilática de IMI nos animais SAL não alterou os níveis de IL-6, IL-10 e TNF, mas resultou em correlações IL-6/IL-10 e TNF/IL-10 positivas. Nos animais que receberam LPS, a administração profilática de IMI somente diminuiu os níveis de IL-6 e TNF, sem apresentar nenhuma correlação entre os níveis de citocinas. A administração terapêutica de IMI não alterou os níveis de nenhuma citocina, porém resultou em uma correlação TNF/IL-10 positiva. O tratamento profilático IMI preveniu tanto o desenvolvimento do comportamento de doente como do tipo deprimido. O tratamento terapêutico com IMI não reverteu os prejuízos induzidos pela administração de LPS, nem no comportamento de doente nem no do tipo deprimido. Em conclusão, os dados deste trabalho confirmam o efeito do tipo antidepressivo de hiperosídeo em camundongos e demonstram que o tratamento profilático com HYP tem efeito protetor parcial contra a manifestação dos sintomas de doente e comportamento do tipo deprimido induzidos pela natação forçada e administração de LPS. A ação do HYP pode estar relacionada ao aumento dos níveis hipocampais da citocina antiinflamatória IL-10.The neuroinflammation has been studied through acute, central or peripheral administration of bacterial lipopolysaccharides (LPS) in rodents. LPS alters the animal immune response increasing the cytokines and others inflammatory chemokines levels. These alterations generate a group of symptoms and behavioral changes known as sickness behavior, which tends to be extinct 24 h after LPS administration when the animals develop a depressive-like behavior. Hyperoside (HYP) is a glycosylated flavonoid that present antidepressant, cytoprotective, antioxidant and anti-inflammatory properties in rodents. The aim of this study was to evaluate the HYP effects on sickness and depressive-like behaviors induced by LPS administration in mice as well as to investigate its effect on hippocampal cytokines (IL-6, TNF, IFN-γ, IL-12 e IL-10) and chemokine MCP-1 levels. The model consisted of a 5 min forced swimming session (stressor stimuli) with posterior LPS (600 μg/kg, i.p.) or saline (10 ml/kg, i.p., SAL) administration. The sickness behavior was assessed in the open field test by measuring the number of crossings and by scoring symptoms, 06 and 24 h after LPS administration. The depressive-like behavior was evaluated by measuring the immobility time in the tail suspension test (TST) 24 h after LPS administration. The treatments imipramine (IMI, 20 mg/kg), HYP (20 mg/kg) or saline 10 mL/kg (treatment control group) were administered (i.p.) 30 min before (prophylactic protocol) or 5 h and 30 min after (therapeutic protocol) LPS or saline (SAL - experiment control) administration. The cytokines levels were measured by flow cytometry in animals euthanized by decapitation 1 h after TST. The prophylactic administration of HYP increased all cytokines in both LPS and SAL groups, and resulted in an IL-6/IL-10 and a TNF/IL-10 positive correlation in both SAL and LPS animals. The therapeutic administration of HYP increased IL-10 levels, with an IL-6/IL10 positive correlation in SAL group only. In LPS animal group, the therapeutic 14 administration of HYP increased the MCP-1 levels and resulted in a TNF/IL-10 positive correlation. The prophylactic HYP did not prevent the reduction on spontaneous locomotion induced by LPS but decreased the symptoms score in LPS group and the depressive-like behavior in both LPS and SAL groups. The therapeutic HYP did not revert the sickness behavior and prevented the depressive-like behavior only in SAL group. The prophylactic IMI decreased IL-6 and TNF without any correlation between cytokines levels in animals that received LPS. In SAL animals, the prophylactic administration of IMI did not alter the cytokines levels but resulted in an IL-6/IL-10 and TNF/IL-10 positive correlations. The therapeutic IMI did not alter any cytokine levels, but resulted in a positive TNF/IL-10 correlation. The prophylactic IMI prevented both sickness and depressive-like behavior in LPS and SAL groups. The therapeutic IMI did not revert any LPS impairment. In conclusion, this study confirmed the antidepressant–like effect of hyperoside in mice and demonstrated that prophylactic treatment with this flavonoid partially protect the animals against sickness and depressive-like behaviors induced by LPS combined with forced swimming stress. Ability of HYP to increase the anti-inflammatory cytokine IL-10 hippocampal levels may underlies its effects on this model