ATAXIN-2 intermediate-length polyglutamine expansions elicit ALS-associated metabolic and immune phenotypes

Intermediate-length repeat expansions in ATAXIN-2 (ATXN2) are the strongest genetic risk factor for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). At the molecular level, ATXN2 intermediate expansions enhance TDP-43 toxicity and pathology. However, whether this triggers ALS pathogenesis at the cellular and functional level remains unknown. Here, we combine patient-derived and mouse models to dissect the effects of ATXN2 intermediate expansions in an ALS background. iPSC-derived motor neurons from ATXN2-ALS patients show altered stress granules, neurite damage and abnormal electrophysiological properties compared to healthy control and other familial ALS mutations. In TDP-43Tg-ALS mice, ATXN2-Q33 causes reduced motor function, NMJ alterations, neuron degeneration and altered in vitro stress granule dynamics. Furthermore, gene expression changes related to mitochondrial function and inflammatory response are detected and confirmed at the cellular level in mice and human neuron and organoid models. Together, these results define pathogenic defects underlying ATXN2-ALS and provide a framework for future research into ATXN2-dependent pathogenesis and therapy

ATAXIN-2 intermediate-length polyglutamine expansions elicit ALS-associated metabolic and immune phenotypes

Intermediate-length repeat expansions in ATXN-2 are the strongest genetic risk factor for ALS. Here, the authors combine patient-derived motor neurons and organoids with mouse models to dissect the pathogenic effects of ATXN2 intermediate expansions

Einfluss der Lackeigenschaften auf die Appearance

Der Lackfilmverlauf zählt zu den wichtigen Kriterien bei der Bewertung der Beschichtungsqualität. Bei unvollständigem Verlauf weist die Lackschichtoberfläche nach der Trocknung eine mehr oder weniger starke »Orangenhautstruktur« auf. Der Vortrag zeigt, wie Oberflächenstrukturen bei der Applikation entstehen, wie deren Verlauf gemessen und durch Simulationen aus den Lackeigenschaften vorhergesagt werden kann. Unter den Lackeigenschaften haben die rheologischen Eigenschaften den größten Einfluss auf den Verlauf. Die meisten in der Industrie eingesetzten Lacke besitzen ein komplexes rheologisches Verhalten mit scher- und zeitabhängigen viskoelastischen Eigenschaften. Der Vortrag verdeutlicht, dass klassische rheologische Messmethoden für die meisten handelsüblichen Lacke keine Daten liefern, aus denen auf das Verlaufsergebnis geschlossen werden kann. Es wird deshalb ein neuartiges Mess- und Auswerteverfahren vorgestellt, das diskrete Relaxationszeitspektren nutzt, um das Verlaufsverhalten aus rheologischen Messergebnissen vorherzusagen. Es wird erklärt, wie die Vorteile des neuen Verfahrens für die Lackentwicklung genutzt werden können. An verschiedenen Beispielen wird abschließend demonstriert, dass sich auch das Verlaufsverhalten für die Spezialfälle »Marangoni-Effekt«, »Verlauf mit Luftströmung auf der Filmoberfläche«, und »Verlauf an Kanten« mit Simulationen vorhersagen und so besser als zuvor verstehen lässt. Die Ergebnisse der Simulationen werden durch Vergleich mit dem gemessenen Verlaufsverhalten und mit weiteren Simulationsverfahren validiert

Wissen, wie es fließt

Ein neuer Mess- und Auswerteablauf zeigt den Zusammenhang zwischen Lackeigenschaften und Verlaufsverhalten. Dies gilt nicht nur für einfache Modelllacke, sondern auch für handelsübliche Lacke mit komplexem Fließverhalten

Die Entstehung von Lackfilmstrukturen: Das Verlaufsverhalten auch rheoligisch komplexer Lacke vorhersagen und verbessern

Das Fraunhofer IPA hat jetzt ein neuartiges Mess- und Auswerteverfahren entwickelt, mit dem die gleichzeitige Erholung der viskosen und elastischen Eigenschaftsanteile gemessen und für jeden Verlaufszeitpunkt in eine effektive Verlaufsviskosität und eine Verlaufsgeschwindigkeit umgerechnet werden kann. Auf diese Weise kann aus einer Messung mit einem weit verbreiteten standardmäßigen Rotationsrheometer das Verlaufsverhalten vorhergesagt werden

Simulations and experimental investigation of paint film leveling

The surface structure of a paint film is the result of the interplay of a variety of physical influences, e.g., the superposition of droplets during spray application, the surface tension-driven leveling, and the viscosity increase in the leveling phase. A numerical simulation program is presented that incorporates all the relevant mechanisms of paint film structure formation during and after spray application. The simulation program was validated by comparing simulations and leveling experiments. The influence of the initial film geometry and viscosity on the leveling behavior is demonstrated. For the investigations, model liquids and commercial paints with an increasing complexity of the physical properties were chosen: Newtonian flow behavior without solvent evaporation, Newtonian flow behavior with solvent evaporation, viscoelastic paints with non-Newtonian flow behavior. Four variants are proposed regarding how thixotropy can be measured and how a mathematical model can be created. The advantages and disadvantages of the variants with regard to the implementation of thixotropy in the simulations are listed. A method to predict the leveling behavior of thixotropic paints with simultaneous recovery of the viscous and elastic properties from rheological measurements using discrete relaxation time spectra is presented

Lackierprozesse analysieren und Ergebnisse optimieren

Die Wechselbeziehungen zwischen Lackapplikation und dem Lackierergebnis sind überaus komplex, daher muss die bislang empirische Optimierung durch systematische Grundlagenkenntnisse ergänzt werden. Nachfolgend wird aufgezeigt, was an Grundlagen bekannt ist und wo noch Forschungsbedarf besteht

PARP-1 transcriptional activity is regulated by sumoylation upon heat shock

Heat shock and other environmental stresses rapidly induce transcriptional responses subject to regulation by a variety of post-translational modifications. Among these, poly(ADP-ribosyl)ation and sumoylation have received growing attention. Here we show that the SUMO E3 ligase PIASy interacts with the poly(ADP-ribose) polymerase PARP-1, and that PIASy mediates heat shock-induced poly-sumoylation of PARP-1. Furthermore, PIASy, and hence sumoylation, appears indispensable for full activation of the inducible HSP70.1 gene. Chromatin immunoprecipitation experiments show that PIASy, SUMO and the SUMO-conjugating enzyme Ubc9 are rapidly recruited to the HSP70.1 promoter upon heat shock, and that they are subsequently released with kinetics similar to PARP-1. Finally, we provide evidence that the SUMO-targeted ubiquitin ligase RNF4 mediates heat-shock-inducible ubiquitination of PARP-1, regulates the stability of PARP-1, and, like PIASy, is a positive regulator of HSP70.1 gene activity. These results, thus, point to a novel mechanism for regulating PARP-1 transcription function, and suggest crosstalk between sumoylation and RNF4-mediated ubiquitination in regulating gene expression in response to heat shock

Sumoylation at chromatin governs coordinated repression of a transcriptional program essential for cell growth and proliferation

International audienceDespite numerous studies on specific sumoylated transcriptional regulators, the global role of SUMO on chromatin in relation to transcription regulation remains largely unknown. Here, we determined the genome-wide localization of SUMO1 and SUMO2/3, as well as of UBC9 (encoded by UBE2I) and PIASY (encoded by PIAS4), two markers for active sumoylation, along with Pol II and histone marks in proliferating versus senescent human fibroblasts together with gene expression profiling. We found that, whereas SUMO alone is widely distributed over the genome with strong association at active promoters, active sumoylation occurs most prominently at promoters of histone and protein biogenesis genes, as well as Pol I rRNAs and Pol III tRNAs. Remarkably, these four classes of genes are up-regulated by inhibition of sumoylation, indicating that SUMO normally acts to restrain their expression. In line with this finding, sumoylation-deficient cells show an increase in both cell size and global protein levels. Strikingly, we found that in senescent cells, the SUMO machinery is selectively retained at histone and tRNA gene clusters, whereas it is massively released from all other unique chromatin regions. These data, which reveal the highly dynamic nature of the SUMO landscape, suggest that maintenance of a repressive environment at histone and tRNA loci is a hallmark of the senescent state. The approach taken in our study thus permitted the identification of a common biological output and uncovered hitherto unknown functions for active sumoylation at chromatin as a key mechanism that, in dynamically marking chromatin by a simple modifier, orchestrates concerted transcriptional regulation of a network of genes essential for cell growth and proliferation