Premalignant changes in the bronchial epithelium are prognostic factors of distant metastasis in non-small cell lung cancer patients

Background: The study assessed the possibility of dividing patients into groups based on the assessment of morphological changes in the epithelium of small-caliber bronchi located near the primary tumor in order to predict high and low risks of distant metastasis of non-small cell lung cancer. Methods: In 171 patients with non-small cell lung cancer (T1-4N0-3M0) in small-caliber bronchi taken at a distance of 3–5 cm from the tumor, various variants of morphological changes in the bronchial epithelium (basal cell hyperplasia (BCH), squamous cell metaplasia (SM), and dysplasia (D)) were assessed. Long-term results of treatment, namely, distant metastasis, were assessed after 2 and 5 years. Results: During the follow-up period, distant metastases were found in 35.1% (60/171) of patients. Most often, they were observed in patients of the high-risk group: BCH+SM−D−(51.6%, 40/95) and BCH−SM+D+ (54.4%, 6/11). Less often, distant metastases were observed in low-risk group patients: BCH+SM+D− (6.7%, 3/45) and BCH−SM−D−(10.0%, 2/20). Tumor size, grade, and stage were significant predictors of metastasis only in the high-risk group. The 5-year metastasis-free survival was better in the low-risk group of distant metastases. Conclusions: Isolated BCH or dysplasia in small bronchi distant from foci of tumor isassociated with a high-risk distant metastasis and less 5-year metastasis-free survival

СВЯЗЬ МЕЖДУ РЕГУЛИРУЮЩИМИ БЕЛКАМИ АУТОФАГИИ M-TOR И BECLIN-1 И ПАРАМЕТРАМИ ЛИМФОГЕННОГО МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

Currently the impact of autophagy on carcinogenesis remains understudied. On the one hand, autophagy acts as a tumor suppressor, as it activates degradation of oncoproteins,  toxic proteins, and damaged cell organelles, that may be aggressive and lead to DNA  damage. On the other hand, autophagy may promote tumor cell survival under hypoxia and  in the presence of reactive oxygen species, which occurs primarily due to blocking of  apoptosis mechanisms, raising the chances for maintaining tumor clone dynamics.  Autophagy regulation is a complicated and multi-stage process. The main regulator here is a  signaling pathway that activates serine/threonine protein kinase m-TOR (the mammalian  target of rapamycin). Data on the impact of autophagic proteins ATG5, LC3A, LC3B, and  Beclin-1 on malignant cell survival as well as on tumor growth and progression have been  reported in literature. However, studies aimed at seeking possible relationships between autophagy and pathogenetic mechanisms of carcinogenesis are of great interest.The aim of the study is to investigate a relationship between the expression parameters of  autophagy regulatory proteins m-TOR and Beclin-1 and the features of lymphogenic metastasis in colorectal cancer.Materials and methods. The study included 105 patients with T1-4N0-3M0 colorectal cancer treated in the Thoracic and Abdominal Department of Cancer Research Institute of  Tomsk Research Medical Center from 2012 to 2015. The average age of patients was  59.7±4.3 years. Morphological verification of the diagnosis was performed on the biopsy  samples of primary tumor tissue. Staging of colorectal cancer was determined according to  the TNM classification of malignant tumors (2002).Results. Analysis of the frequency of lymphogenic metastasis depending on the presence or absence of m-Tor and Beclin-1 expression in tumor cell cytoplasm revealed a statistically significant link between these variables.Conclusion. The obtained findings clearly exhibit that deceleration or loss of autophagic  activity in the tumor is accompanied by implementation of lymphogenic dissemination, which is a predictor of an unfavorable outcome of the disease.На сегодняшний день влияние процессов аутофагии на канцерогенез остается не до конца изученным. С  одной стороны, аутофагия является опухолевым супрессором за счет активации разрушения онкогенных  протеинов, токсичных белков и дефектных органелл, которые могут обладать агрессивными свойствами и  способствовать повреждению ДНК клетки. C другой стороны, аутофагия может способствовать выживанию  опухолевых клеток в условиях гипоксии и присутствия активных форм кислорода, что происходит  преимущественно за счет блокировки механизмов апоптоза, увеличивая шансы на поддержание циркуляции  опухолевого клона. Регуляция аутофагии является сложным, многоэтапным и комплексным  процессом. Основным его регулятором является сигнальный путь, который активирует белок  протеинкиназосерин-треониновой специфичности m-Tor (мишень рапамицина у млекопитающих). В  литературе имеются данные о влиянии белков аутофагии ATG5, LC3A и LC3B, Beclin-1 на способность  злокачественно трансформированных клеток к выживанию, а также на развитие опухоли и ее прогрессирование. Крайне актуальными являются исследования, направленные на поиск возможных взаимосвязей между процессами аутофагии и патогенетическими механизмами канцерогенеза.Цель исследования – изучить взаимосвязь экспрессионных параметров белков-регуляторов аутофагии m-TOR и Beclin-1 с параметрами лимфогенного метастазирования при колоректальном раке.Материал и методы. В исследование были включены 105 пациентов с колоректальным раком T1–4N0–3M0,находившихся на лечении в отделении торако-абдоминальной онкологии НИИ онкологии Томского НИМЦ в  период с 2012 по 2015 г. Средний возраст больных составил 59,7±4,3 года. Морфологическая верификация  диагноза колоректального рака проводилась на биопсийном материале фрагментов ткани первичной  опухоли. Распространенность онкологического заболевания определялась согласно международной классификации по системе TNM (2002).Результаты. Анализ частоты лимфогенного метастазирования в зависимости от наличия или отсутствия  экспрессии белков m-Tor и Beclin-1 в цитоплазме опухолевых клеток выявил статистически значимую связь между этими параметрами.Заключение. Полученные данные отчетливо демонстрируют тот факт, что снижение или утрата активности  процессов аутофагии в опухоли сопровождается реализацией механизмов лимфогенной диссеминации, которая является предиктором неблагоприятного прогноза заболевания

СВЯЗЬ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКОВ ERG И PBOV1 С ЛИМФОГЕННЫМ МЕТАСТАЗИРОВАНИЕМ И МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ АЦИНАРНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

When examining prostate cancer, a great attention is currently paid to the study of specific molecular characteristics of the tumor. It has been found that TMPRSS2-ERG is the most common fusion gene in prostate cancer. The fusion between TMPRSS2 and ERG/ ETV1 transcription factor genes participating in the processes of growth, differentiation and transformation of cells has been described in prostate cancer. During carcinogenesis, TMPRSS2 allele loses its promoter, and one of the ERG alleles gains that promoter leading to its overexpression in these tumor cells. Prostate and breast cancer overexpressed 1 (PBOV1) promotes proliferation of tumor cells by inhibiting the cell cycle and increasing the level of cyclin D1. It has been shown that the PBOV1 gene expression is regulated by androgens through FOXA-1 and FOXA-2 transcription factors and participates in the organogenesis in the embryo, as well as it controls the division of stem cells in adults, and plays a role in the development of certain types of malignant tumors. The purpose of the study was to analyze the expression of ERG and PBOV1 genes in acinar prostatic adenocarcinoma and evaluate their relationship with morphological characteristics and lymph node metastases. Material and methods. Surgical specimens from 85 patients with stage T1–3N0–3M0 prostate cancer were morphologically studied using standard techniques. All patients underwent radical prostatectomy. Histological type of the tumor was evaluated according to the 2016 WHO classification of tumors, and the tumor grade was assessed using the Gleason scoring system. Immunohistochemical examination was performed according to the standard technique. The expression of ERG (Clone, EP 111) and PBOV1 (Polyclonal) was assessed using histological scoring system. Proliferative activity was analyzed using Ki67 nuclear staining (Clone, SP6). Data analysis was performed using Statistica 10.0. Results. The high expression level of ERG and PBOV1 proteins was associated with tumor grading (Gleason score > 6) and lymph node metastasis. Inflammatory cell infiltration of the tumor was not associated with the frequency of lymph node dissemination. However, the presence of stromal retraction in acinar tumors was found to be associated with more frequent involvement of regional lymph nodes. The level of PBOV1 expression in tumor cells correlated with proliferative activity and associated with tumor invasion into seminal vesicles. Conclusion. The study showed the relationship between ERG /PBOV1 proteins and morphological characteristics of acinar adenocarcinoma of the prostate as well as the frequency of lymph node metastasis, thus indicating prognostic significance of these markers.При исследовании рака предстательной железы (РПЖ) уделяется большое внимание изучению специфических молекулярных характеристик опухоли, одними из которых являются белки генов слияния. Установлено, что TMPRSS2-ERG – наиболее часто перестраиваемые гены слияния при РПЖ. Слияние между TMPRSS2 и генами семейства транскрипционных факторов ERG и ETV1, принимающими участие в процессах роста, дифференцировки, трансформации клеток, обнаруживается при раке предстательной железы. В процессе канцерогенеза возникает утрата промотора аллели TMPRSS2 с присоединением его к одной из аллелей ERG, в результате чего происходит гиперэкспрессия членов семейства транскрипции ETS в злокачественных клетках и прогрессирование опухоли. PBOV1 (prostate and breast cancer overexpressed) является онкогеном и способствует пролиферации опухолевых клеток путем ингибирования клеточного цикла и повышения уровня циклина D1. Показано, что экспрессия гена PBOV1 регулируется андрогенами через факторы транскрипции FOXA-1 и FOXA-2 и участвует в органогенезе у эмбриона, контролирует деление стволовых клеток у взрослых и играет роль в развитии некоторых видов злокачественных новообразований. Цель исследования – изучить экспрессионные характеристики белков ERG и PBOV1 в ацинарной аденокарциноме предстательной железы и оценить их взаимосвязь с морфологическими характеристиками и параметрами лимфогенного метастазирования. Материал и методы. Морфологическому исследованию подвергался операционный материал от 85 больных РПЖ T1–3N0–3M0 стадии, получивших хирургическое лечение в объеме радикальной простатэктомии, в отделении урологии клиник СибГМУ с 2010 по 2013 г. Изготовление гистологических препаратов по стандартной методике. Оценивались гистологический тип опухоли по классификации ВОЗ (2016), дифференцировка опухоли по шкале Глисона, наличие фоновой патологии (фокусов ПИН). Иммуногистохимическое исследование осуществлялось по стандартной методике. В опухоли методом Histo-score оценивалась экспрессия ERG (Clone, EP 111), PBOV1 (Polyclonal). Оценку пролиферативной активности оценивали по уровню ядерного окрашивания Ki67 (Clone, SP6). Обработка данных выполнялась с использованием программы «Statistica 10.0». Результаты. При изучении ERG и PBOV1 белков в ацинарной аденокарциноме было выявлено, что высокий уровень экспрессии данных маркеров сопряжен со степенью дифференцировки опухоли по шкале Глисона (сумма баллов выше 6) и с поражением метастазами регионарных лимфатических узлов. Степень выраженности воспалительной инфильтрации в опухоли не была сопряжена с частотой лимфогенной диссеминации. Однако нами было обнаружено, что наличие феномена ретракции стромы в ацинарных опухолевых структурах было сопряжено с большей частотой поражения регионарных лимфатических узлов. Уровень экспрессии PBOV1 в опухолевых клетках коррелирует с показателем пролиферативной активности и значимо сопряжен с инвазией опухоли в семенные пузырьки. Заключение. Проведенное исследование показало взаимосвязь опухолевых белков ERG и PBOV1 с морфологическими характеристиками ацинарной аденокарциномы предстательной железы, а также с частотой лимфогенного метастазирования, что свидетельствует о прогностической значимости данных маркеров

Effect of the anisotropy of monocrystalline silicon mechanical properties on the dynamic characteristics of a micromechanical gyroscope

The aim of the research was to determine the effect of temperature on mechanical properties of a micromechanical gyroscope with the sensing element mounted on a silicon wafer, with the crystallographic orientation of (100) (110) (111). The research is of current relevancy since the metrological characteristics that depend on the eigenfrequencies over the full temperature range are to be controlled. The temperature-modal analysis of the micromechanical gyroscope model was performed with ANSYS program. The temperature dependence for eigenfrequencies was obtained. The dependence of the scale factor on temperature for the most temperature-independent variant of sensor positioning on the wafer was determined. The developed mathematical model was used to find the forms of the output oscillations of the gyroscope

Clinically relevant morphological structures in breast cancer represent transcriptionally distinct tumor cell populations with varied degrees of epithelial-mesenchymal transition and CD44+CD24- stemness

Intratumor morphological heterogeneity in breast cancer is represented by different morphological structures (tubular, alveolar, solid, trabecular, and discrete) and contributes to poor prognosis; however, the mechanisms involved remain unclear. In this study, we performed 3D imaging, laser microdissection-assisted array comparative genomic hybridization and gene expression microarray analysis of different morphological structures and examined their association with the standard immunohistochemistry scorings and CD44+CD24- cancer stem cells. We found that the intratumor morphological heterogeneity is not associated with chromosomal aberrations. By contrast, morphological structures were characterized by specific gene expression profiles and signaling pathways and significantly differed in progesterone receptor and Ki-67 expression. Most importantly, we observed significant differences between structures in the number of expressed genes of the epithelial and mesenchymal phenotypes and the association with cancer invasion pathways. Tubular (tube-shaped) and alveolar (spheroid-shaped) structures were transcriptionally similar and demonstrated co-expression of epithelial and mesenchymal markers. Solid (large shapeless) structures retained epithelial features but demonstrated an increase in mesenchymal traits and collective cell migration hallmarks. Mesenchymal genes and cancer invasion pathways, as well as Ki-67 expression, were enriched in trabecular (one/two rows of tumor cells) and discrete groups (single cells and/or arrangements of 2-5 cells). Surprisingly, the number of CD44+CD24- cells was found to be the lowest in discrete groups and the highest in alveolar and solid structures. Overall, our findings indicate the association of intratumor morphological heterogeneity in breast cancer with the epithelial-mesenchymal transition and CD44+CD24- stemness and the appeal of this heterogeneity as a model for the study of cancer invasion

ROLE OF TRANSFORMING GROWTH FACTOR RECEPTOR B I TYPE (TGF-BRI) IN THE PROGRESSION OF THE LUMINAL BREAST CANCER SUBTYPE

Introduction. The crosstalk between the estrogen and growth factor receptors signaling may play an important role in the resistance to endocrine therapy. The aim of the study was to examine the relationship between the protein and receptor gene expression of transforming growth factor β type I (TGF-βRI) and its polymorphism with progression of luminal breast cancer patients treated by adjuvant tamoxifen. Material and methods.  The study included 105 patients with luminal breast cancer (T1-3N0–3M0), who had received adjuvant tamoxifen  at a dose of 20 mg/day for at least 5 years. Patients who developed distant metastasis or recurrence after tamoxifen therapy were defined as tamoxifen resistance (TR) group, while distant metastasis-free patients were analyzed as tamoxifen sensitive (TS) group. TGF-βRI expression level was evaluated using immunohistochemistry. TGF-BRI gene expression and genotypes for rs334354 SNP were detected by a Real-time PCR. Results. We found high TGF-βRI gene expression in patients with luminal A subtype compared with luminal B breast cancer (p=0.050). The Int7G24AA and Int7G24A mutant carriers were more prevalent in luminal A breast cancer patients (p=0.019 and p=0.007, respectively). TGF-βRI protein expression level was significantly higher in the tamoxifen sensitive group compared to tamoxifen resistance breast cancer patients regardless of molecular subtypes (p=0.043). There was a trend for a tamoxifen sensitivity among luminal B breast cancer patients with a high TGF-βRI protein expression (p=0.090). Conclusion. TGF-βRI protein expression level can be a potential molecular marker of tamoxifen resistance in luminal breast cancer patients

ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОДТИПОВ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ

Purpose of the study: to review the available data on the heterogeneity of colon cancer and to assess the prognostic significance of colon cancer subtypes.Material and Methods. Medline, PubMed, Cochrane library, elibrary databases were used to identify studies that characterized the current view on the problem of choosing the optimal postoperative treatment for colon cancer.Results. the review showed the results of international studies of colon cancer subtypes based on complex multomics characteristics. Particular attention was paid to the description of modern studies on the search for prognostic markers for colon cancer. The relevance of the study of immunohistochemical markers was confirmed by the analysis of the world literature. the outcomes will make it possible to classify colon cancer into molecular subtypes in real clinical practice and, as a consequence, significantly improve the effectiveness of adjuvant therapy.Цель исследования – обобщение имеющихся сведений о гетерогенности рака толстой кишки и оценка прогностической значимости его подтипов.Материал и методы. Поиск литературы производился в системах Medline, Cochrane library, elibrary и PubMed, включались публикации, характеризующие современный взгляд на проблему выбора стратегии послеоперационного лечения рака толстой кишки.Результаты. В обзоре освещены результаты международных исследований подтипов рака толстой кишки, основанные на комплексных мультиомных характеристиках. Особое внимание уделено описанию современных исследований по поиску прогностических маркеров рака толстой кишки. Проведен анализ мировой литературы, подтверждающий актуальность исследования иммуногистохимических маркеров, которые дадут возможность классифицировать рак толстой кишки на молекулярные подтипы в реальной клинической практике и, следовательно, значительно улучшить эффективность адъювантной терапии