Изменения в стратиграфических схемах неогеновых и четвертичных отложений Беларуси в связи с пересмотром границы между системами

Following the decision of the International Union of Geological Sciences on the transfer of the lower boundary of the Quaternary System/Period and the Pleistocene Series/Epoch from 1.8 Ma to 2.58 Ma (to the base of the Gelazian Stage/ Age of the Pliocene), the changes have been made in Stratigraphic charts of Neogene and Quaternary Deposits of Belarus (2010). The Neogene – Quaternary boundary in the territory of Belarus is aligned with the International Chronostratigraphic Chart and is made between the Kholmech horizon (analogue of Zanclean and Piacenzian, Pliocene) and the Dvorets horizon (analogue of Gelasian) displaced from the Pliocene to the lower base of the lowermost Pleistocene. Its new position in the sections is substantiated by paleobotanical data. New geological units were introduced into regional and local stratigraphic charts of the Neogene and Quaternary.В связи с решением Международного союза геологических наук о переносе нижней границы четвертичной системы/периода и плейстоценового отдела/эпохи с уровня 1,8 млн лет на уровень 2,58 млн лет (к основанию гелазского яруса/века плиоцена) вносятся изменения в Стратиграфические схемы неогеновых и четвертичных отложений Беларуси 2010 г. Неоген-четвертичная граница на территории Беларуси приведена в соответствие с Международной хроностратиграфической шкалой и проводится между холмечским горизонтом (аналог занклия и пьяченция, плиоцен) и дворецким горизонтом (аналог гелазия), перемещенным из плиоцена в основание нижнего плейстоцена квартера. Обоснование ее нового положения в разрезах выполнено по палеоботаническим данным. В региональные и местные подразделения стратиграфических схем неогена и квартера введены новые стратоны

Antitumor Activity of Auger Electron Emitter 111In Delivered by Modular Nanotransporter for Treatment of Bladder Cancer With EGFR Overexpression

Gamma-ray emitting 111In, which is extensively used for imaging, is also a source of short-range Auger electrons (AE). While exhibiting negligible effect outside cells, these AE become highly toxic near DNA within the cell nucleus. Therefore, these radionuclides can be used as a therapeutic anticancer agent if delivered precisely into the nuclei of tumor target cells. Modular nanotransporters (MNTs) designed to provide receptor-targeted delivery of short-range therapeutic cargoes into the nuclei of target cells are perspective candidates for specific intracellular delivery of AE emitters. The objective of this study was to evaluate the in vitro and in vivo efficacy of 111In attached MNTs to kill human bladder cancer cells overexpressing epidermal growth factor receptor (EGFR). The cytotoxicity of 111In delivered by the EGFR-targeted MNT (111In-MNT) was greatly enhanced on EJ-, HT-1376-, and 5637-expressing EGFR bladder cancer cell lines compared with 111In non-targeted control. In vivo microSPECT/CT imaging and antitumor efficacy studies revealed prolonged intratumoral retention of 111In-MNT with t½ = 4.1 ± 0.5 days as well as significant dose-dependent tumor growth delay (up to 90% growth inhibition) after local infusion of 111In-MNT in EJ xenograft-bearing mice

Эффективность в системе in vitro гликозилированных производных триметилового эфира хлорина е6 в зависимости от положения углеводного фрагмента в макроцикле

The physicochemical and photophysical properties, as well as photo-induced activity, of glycoconjugates based on chlorine е6 trimethyl ether with various positions of carbohydrate fragment in the macrocycle have been studied. The photo-induced activity was investigated in the human (HEp2, A549 and HT29) and animal (LLC) cell lines. The tested compounds showed in vitro both high photo-induced activity and high stability in the dark. The photosensitizer with galactose in the A pirrole ring demonstrated the highest activity (the half maximal inhibitory concentration (ИК50) varied from 27±2 nM to 75±5 nM in tests on different cell lines). Dyes with sugar substitutes in the C pirrole ring were 5–10 times less active. Изучены физико-химические и фотофизические свойства гликоконъюгатов на основе триметилового эфира хлорина е6  с углеводными заместителями в разных положениях макроцикла, а также их фотоиндуцированная активность относительно опухолевых клеток человека (НЕp2, А549 и НТ29) и животных (LLC) в системе in vitro. Показано, что все фотосенсибилизаторы оставались стабильными в течение длительного времени в темновых условиях. При оценке эффективности соединений выявлено, что наибольшую активность проявлял фотосенсибилизатор с галактозой в пирроле А (величина ИК50 варьировалась от 27±2 до 75±5 нМ в зависимости от клеточной культуры), в то время как наличие остатка углевода в пирроле С снижало фотоиндуцированную активность в 5–10 раз.

ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНА REDD1 ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

Glucocorticoids (GC ) have been an integral component of the treatment of leukemias and lymphomas for several decades. Specific cytotoxic effect of GC on transformed lymphoblasts mediates their use at the stage of the remission induction as well as consolidation of treatment. However, the main problem of the long-term GC use is the development of atrophic and metabolic side effects as well as GC resistance. The biological effects of GC are realized via activation of the glucocorticoid receptor (GR) by two mechanisms: transrepression (TR) associated with the therapeutic effects of GC , and transactivation (TA ), which mediates the development of metabolic and atrophic complications. It was demonstrated that an increase in the expression of the GC - dependent gene REDD1 associated with GC -induced skin, muscle and bone atrophy of the skin, muscle and bone tissue was realized via the induction of transactivation. Therefore, identification of potential inhibitors of REDD1 expression and study of their biological effects in combination with GC in models of leukemia and lymphoma is of particular interest. In our recent study we have selected a number of drugs from the class of PI 3K/Akt/mTO R modulators using bioinformatic screening. These drugs effectively inhibited REDD1 expression, modulated GR activity and shifted it towards transrepression, and prevented the development of GC -induced side effects in mice. Here we aimed to study the effects of potential inhibitors of REDD1 expression from different pharmacological groups, the compounds Emetine and CGP -60474, on leukemia and lymphoma cells in combination with GC . We demonstrated antitumor effect of the compounds in vitro, a decrease in the expression of TA -associated genes and an increase in TR induction. Further studies of the antitumor effects of REDD1 expression inhibitors (Emetine and CGP -60474 is a promising area of research.Глюкокортикоиды (GC ) являются неотъемлемым компонентом терапии лейкозов и лимфом на протяжении нескольких десятков лет. Их специфическое цитотоксическое действие на трансформированные лимфобласты обусловливает применение данных препаратов как при индукции ремиссии, так и в ходе дальнейшего лечения. Однако одной из проблем, осложняющих длительное применение GC , является развитие атрофических и метаболических побочных эффектов, а также резистентности. Биологические эффекты GC реализуются посредством активации глюкокортикоидного рецептора (GR) по двум механизмам: трансрепрессии (TR), обусловливающей терапевтическое действие GC , и трансактивации (TA ), опосредующей развитие побочных эффектов. В частности, с индукцией трансактивации связано увеличение экспрессии GC -зависимого гена REDD1, ассоциированного с GC -индуцированной атрофией кожного покрова, мышечной и костной ткани. В связи с этим актуальным является поиск потенциальных ингибиторов экспрессии REDD1 и изучение их эффектов в комбинации с GC на моделях лейкозов и лимфом. Ранее нами с помощью биоинформатического анализа был отобран ряд препаратов класса модуляторов сигнального пути PI 3K/Akt/mTO R. Данные лекарственные средства оказались эффективными ингибиторами экспрессии гена REDD1, модулировали активность GR, усиливая трансрепрессию, а также предотвращали развитие GC -индуцированных побочных эффектов у мышей. В представленной работе изучены эффекты потенциальных ингибиторов экспрессии REDD1, соединений других фармакологических групп, эметина и CGP -60474 на клетки лейкозов и лимфом совместно с GC . Было отмечено противоопухолевое действие соединений in vitro, снижение экспрессии генов, ассоциированных с TA , и усиление TR. В связи с этим дальнейшее изучение противоопухолевых эффектов ингибиторов экспрессии REDD1 эметина и CGP -60474 является перспективным направлением исследований

Нарушение метилирования ДНК при злокачественных новообразованиях

DNA methylation is a chromatin modification that plays an important role in the epigenetic regulation of gene expression. Changes in DNA methylation patterns are characteristic of many malignant neoplasms. DNA methylation is occurred by DNA methyltransferases (DNMTs), while demethylation is mediated by TET family proteins. Mutations and changes in the expression profile of these enzymes lead to DNA hypo- and hypermethylation and have a strong impact on carcinogenesis. In this review, we considered the key aspects of the mechanisms of regulation of DNA methylation and demethylation, and also analyzed the role of DNA methyltransferases and TET family proteins in the pathogenesis of various malignant neoplasms.During the preparation of the review, we used the following biomedical literature information bases: Scopus (504), PubMed (553), Web of Science (1568), eLibrary (190). To obtain full-text documents, the electronic resources of PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, CyberLeninka were used. To analyze the mutational profile of epigenetic regulatory enzymes, we used the cBioportal portal (https://www.cbioportal.org / ), data from The AACR Project GENIE Consortium (https://www.mycancergenome.org / ), COSMIC, Clinvar, and The Cancer Genome Atlas (TCGA).Метилирование ДНК представляет собой модификацию хроматина, которая играет важную роль в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Изменение паттернов метилирования ДНК характерно для многих злокачественных новообразований. Метилирование ДНК осуществляется ДНК-метилтрансферазами (DNMTs), в то время как деметилирование происходит под действием метилцитозиновых диоксигеназ, или белков семейства TET. Мутации и изменение профиля экспрессии данных ферментов, приводящие к гипо- и гиперметилированию ДНК, могут оказывать сильное влияние на канцерогенез.В обзоре рассмотрены ключевые аспекты механизмов регуляции метилирования и деметилирования ДНК, а также проведен анализ роли ДНК-метилтрансфераз и белков семейства ТЕТ в патогенезе различных злокачественных новообразований.При подготовке обзора были использованы информационные базы биомедицинской литературы Scopus (504), PubMed (553), Web of Science (1568), eLibrary (190), для получения полнотекстовых документов – электронные ресурсы PubMed Central (PMC), Science Direct, Research Gate, КиберЛенинка, для анализа мутационного профиля эпигенетических регуляторных ферментов – портал cBioportal (https://www.cbioportal.org / ), данные проекта The AACR Project GENIE Consortium (https://www.mycancergenome.org / ), базы данных COSMIC, Clinvar и Атласа генома рака (The Cancer Genome Atlas, TCGA)

Ингибирование глюкокортикоидиндуцированной экспрессии REDD1 рапамицином в клетках рака молочной железы

Introduction. Glucocorticoids are often used in combination therapy for breast cancer as an adjuvant to increase therapeutic effects of the main cytotoxic drug and to reduce side effects of chemotherapy. However, glucocorticoids can cause serious complications and trigger tumor progression. In the last decade, it was found that side effects from glucocorticoids are mediated by an increase in REDD1 gene expression. Using this knowledge, we have developed a new chemotherapeutic strategy for blood cancers aimed at reducing adverse events from glucocorticoids. Successful experiments with a combination of glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors on the models of blood tumors allowed us to use this regimen for the treatment of certain subtypes of breast cancer.Objective: to optimize the algorithm of breast cancer cell treatment with a combination of glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors on the example of rapamycin.Materials and methods. We used the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines. The antiproliferative activity was estimated by direct cell count; REDD1 expression was measured using western blotting and quantitative polymerase chain reaction.Results. We found that rapamycin can inhibit both baseline and glucocorticoids induced REDD1 expression in the cells of luminal and triple negative breast cancer. The drug demonstrated lower ability to inhibit the viability of breast cancer cells than that of leukemia and lymphoma cells.Conclusion. Inhibited proliferation of breast cancer cells after their incubation with rapamycin and dexamethasone, as well as the ability of rapamycin to reduce basal and glucocorticoid-induced REDD1 expression in breast cancer cells suggest the importance of studies analyzing the impact of combinations that include glucocorticoids and REDD1 expression inhibitors from the class of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway modulators (phosphoinositide-3-kinase/α-serine-threonine kinase/mammalian rapamycin target) on breast cancer cells.Введение. В комбинированной терапии рака молочной железы в качестве адъюванта для расширения терапевтического интервала основного цитотоксического препарата и снижения побочных эффектов химиотерапии применяют глюкокортикоиды. Однако они вызывают развитие серьезных осложнений и могут способствовать прогрессии опухоли. В последнее десятилетие появились данные о том, что побочные эффекты глюкокортикоидов опосредованы активацией экспрессии гена REDD1. На их основе мы разработали новую стратегию химиотерапии злокачественных новообразований кроветворной системы, направленную на уменьшение нежелательных явлений при применении данных препаратов. Успешное тестирование комбинаций глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 на моделях опухолей кроветворной системы позволило использовать данную схему в лечении определенных подтипов рака молочной железы.Цель исследования – оптимизация условий обработки клеток рака молочной железы комбинацией глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 на примере рапамицина.Материалы и методы. В работе использовались клетки рака молочной железы MCF-7 и MDA-MB-231. антипролиферативную активность определяли путем прямого подсчета клеток, экспрессию REDD1 – методами вестерн-блоттинга и количественной полимеразной цепной реакции.Результаты. Было показано, что рапамицин может подавлять базальную и индуцированную глюкокортикоидами экспрессию REDD1 в клетках рака молочной железы люминального и тройного негативного подтипов. Способность этого препарата подавлять жизнеспособность клеток рака молочной железы была гораздо менее выражена, чем клеток лейкозов и лимфом.Заключение. Наблюдаемое подавление пролиферации клеток рака молочной железы после их инкубации с рапамицином и дексаметазоном, а также способность рапамицина снижать базальную и индуцированную глюкокортикоидами экспрессию REDD1 в клетках рака молочной железы обусловливают актуальность исследования влияния комбинаций глюкокортикоидов и ингибиторов экспрессии REDD1 класса модуляторов сигнального пути PI3K/Akt/mTOR (фосфоинозитид-3-киназа/α-серин-треониновая киназа/мишень рапамицина млекопитающих) на клетки рака молочной железы

Overexpression of DNA Polymerase Zeta Reduces the Mitochondrial Mutability Caused by Pathological Mutations in DNA Polymerase Gamma in Yeast

In yeast, DNA polymerase zeta (Rev3 and Rev7) and Rev1, involved in the error-prone translesion synthesis during replication of nuclear DNA, localize also in mitochondria. We show that overexpression of Rev3 reduced the mtDNA extended mutability caused by a subclass of pathological mutations in Mip1, the yeast mitochondrial DNA polymerase orthologous to human Pol gamma. This beneficial effect was synergistic with the effect achieved by increasing the dNTPs pools. Since overexpression of Rev3 is detrimental for nuclear DNA mutability, we constructed a mutant Rev3 isoform unable to migrate into the nucleus: its overexpression reduced mtDNA mutability without increasing the nuclear one

Противоопухолевое действие кураксина CBL0137 на моделях аденокарциномы толстой кишки

Curaxins represent low molecular weight carbazole derivatives, which simultaneously activate p53-dependent apoptosis and inhibit NF-kBdependent signal transduction pathways. Antitumor activity of curaxin CBL0137 was demonstrated in vivo on the model of solid transplantable mouse colon adenocarcinoma Akatol. Significant tumor growth inhibition caused by CBL0137 treatment was observed. On the 37th day after tumor transplantation for CBL0137 oral doses 5, 10, 15 and 20 mg/kg the tumor growth inhibition indexes were 53, 50, 56 and 74 %, respectively. CBL0137 treatment extended life span of mice in all study groups receiving this test article. Maximum lifespan increase (81,7 %) was observed in the group of mice treated with 20 mg/kg dose of CBL0137. The cytotoxicity of CBL0137 was assessed on human colon cancer cells in vitro. We demonstrated that CBL0137 inhibits the expression COX2, which in its turn is known to exhibit antiapoptotic, pro-angiogenic and pro- metastatic properties. Thus, we demonstrated antitumor effect of CBL0137 against colon cancer in vitro and in vivo.Кураксины представляют собой низкомолекулярные карбазольные производные, обладающие афинностью к ДНК, способные одновременно активировать р53-зависимый апоптоз и ингибировать NF-kB-зависимый сигнальный путь. На модели перевиваемой аденокарциномы толстой кишки (Aкатол) на мышах линии BALB/c продемонстрировано противоопухолевое действие кураксина CBL0137. Наблюдалось значительное тормозящее действие CBL0137 на рост данной аллографтной опухоли: на 37-е сутки после перевивки опухоли при пероральном введении препарата в дозах 5, 10, 15 и 20 мг/кг в день торможение роста опухоли составило 53, 50, 56 и 74 % соответственно. Значимое увеличение продолжительности жизни наблюдалось во всех группах животных, получавших CBL0137. Максимальный эффект (81,7 %) был получен при введении препарата в дозе 20 мг/кг в день. В экспериментах in vitro при обработке клеток аденокарциномы толстой кишки человека HTC116 наблюдался значительный цитотоксический эффект. CBL0137 проявил способность ингибировать экспрессию гена COX2, обладающего антиапоптотическим действиеми способностью стимулировать неоангиогенез и метастазирование. Таким образом, в системах in vivo и in vitro продемонстрировано противоопухолевое действие CBL0137 в отношении аденокарциномы толстой кишки

ВАРИАНТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРЕПРОФИЛИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В ТЕРАПИИ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Recently many new approaches for repurposing or repositioning of the clinically used drugs have been developed. Drug repurposing  allows not only to use known schemes for the synthesis of  biologically active compounds, but also to avoid multiple studies that  are necessary for drug approval process – analysis of  pharmacokinetics, carcinogenicity, acute and chronic toxicity,  including cardiotoxicity, nephrotoxicity, allergenicity etc. It makes  possible to reduce the number of experimental studies as well as  costs of investigations. In cancer research drug repurposing includes screening for medicines used nowadays for the treatment of patients with non-cancer diseases which possess anticancer activity or able to enhance the effects of the standard anticancer chemotherapy, and  search for new applications of known anticancer drugs for the  treatment of different cancer types. Scientific rationale for the search of the compounds with potential anticancer properties among drugs  with different applications is based on the multiple cross-talks of  signaling pathways, which can inhibit cell proliferation. Modern  advances in genomics, proteomics and bioinformatics, development  of permanently improving databases of drug molecular effects and  high throughput analytical systems allow researchers to analyze  simultaneously a large bulk of existing drugs and specific molecular targets. This review describes the main approaches and  resources currently used for the drug repurposing, as well as a  number of examples.В настоящее время появились новые программы по перепрофилированию или перепозиционированию лекарственных средств, используемых в медицинской практике.  Перепрофилирование препаратов позволяет не только использовать отработанные схемы  синтеза биологически активных соединений, но и избежать проведения исследований,  необходимых для внедрения новых лекарственных препаратов в медицинскую практику, по  фармакокинетике, канцерогенности, острой и хронической токсичности, в том числе  кардиотоксичности, нефротоксичности, аллергенности и т.д. Это создает возможность сократить объем необходимых исследований и снизить затраты на них. В онкологии  программы перепрофилирования лекарственных средств включают как поиск препаратов,  обладающих противоопухолевой активностью или потенцирующих действие  противоопухолевых препаратов, среди известных и широко применяемых лекарственных  средств, используемых для лечения неонкологических заболеваний, так и анализ  возможности использования уже известных противоопухолевых препаратов для лечения  каких-либо новых нозологических форм заболевания. Основанием для поиска  противоопухолевых свойств среди препаратов иного назначения является тот факт, что  сигнальные пути в клетке характеризуются большим количеством перекрестных  взаимодействий и некоторые из них могут ингибировать пролиферацию опухолевых клеток.  Современные достижения геномики, протеомики, биоинформатики, появление объемных баз данных по молекулярным эффектам лекарственных препаратов, мощных аналитических систем и их постоянное совершенствование уже позволяет исследователям  одновременно проанализировать большое количество существующих препаратов в  применении к конкретной молекулярной мишени. В обзоре рассмотрены основные подходы  и ресурсы, использующиеся в настоящее время для перепрофилирования лекарственных  препаратов, а также приведен ряд примеров