Role of microsatellite instability in colon cancer

Coloncancer is among leading causes of cancer morbidity and mortality both inRussiaand worldwide. Development of molecular biology lead to decoding of carcinogenesis and tumor progression mechanisms. These processes require accumulation of genetic and epigenetic alterations in a tumor cell.Coloncancer carcinogenesis is characterized by mutations cumulation in genes controlling growth and differentiation of epithelial cells, which leads to their genetic instability. Microsatellite instability is a type of genetic instability characterized by deterioration of mismatch DNA repair. This leads to faster accumulation of mutations in DNA. Loss of mismatch repair mechanism can easily be diagnosed by length of DNA microsatellites. These alterations are termed microsatellite instability. They can be found both in hereditary and sporadic colon cancers. This review covers the questions of microsatellite instability, its prognostic and predictive value in colon cancer

ВЫБОР ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ХИМИОПРЕПАРАТОВ И МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

In this review we analyzed results of studies concerning the choice of first and subsequent lines of therapy in patients with metastatic colon cancer. We discussed data of various combinations of monoclonal antibodies with different chemotherapeutic regimens. Also we discussed modern preclinical and clinical trials concerning strategy of choice of targeted therapy sequence in patients with metastatic disease. We considered the impact of various molecular and clinical factors on the effectiveness of drugs and determined their application for therapy choice for colon cancer.В настоящем обзоре литературы проанализированы работы, посвящённые выбору терапии первой и последующих линий лечения у больных метастатическим раком толстой кишки. Обсуждены данные по результатам сочетания таргетных моноклональных антител с различными режимами химиотерапии. Освещены современные исследования по тактике выбора последовательности таргетной терапии у больных с метастатическим заболеванием. Также рассмотрены вопросы влияния различных факторов на эффективность терапии теми или иными препаратами и их места в выборе терапии при раке толстой кишки

Опыт применения комбинации ELF в индукционной химиотерапии первой линии метастатического рака желудка

The combination of ELF (etoposide, 5-fluorouracil, leucovorin) for metastatic gastric cancer is used since 1980-ies, but until recently, is also often used in modern chemotherapy of metastatic gastric cancer. In the modern arsenal of anticancer combinations for the treatment of metastatic gastric cancer there is a number of new modes with the incorporation of docetaxel, irinotecan, oxaliplatin and place of the combination of ELF in anticancer chemotherapy of gastric cancer is unclear. In our study, we analyzed 60 histories of patients of the departments of clinical pharmacology and chemotherapy. We studied immediate and long-term results of treatment with a combination of ELF for their own group of patients. All patients were treated 344 therapeutic cycles of chemotherapy, median courses was 6 (1–6). Treatment failed to gain control over the symptoms of the disease failed in 23 (38,3%) patients. As a result of chemotherapy, 8 patients (13.3%) showed partial tumor response. 40 patients noted stabilization of the process (66.6%). For immediate results – the median overall survival was 8.4 months. Given the low toxicity, a high percentage of the disease control and control of clinical symptoms of the disease treatment has every right to exist and use in clinical practice as an induction first-line chemotherapy of metastatic gastric cancer. Комбинация ELF (этопозид, 5-фторурацил, лейковорин) при метастатическом раке желудка используется с 1980-х годов, но до последнего времени часто применяется в современной химиотерапии диссеминированного рака желудка. В настоящем исследовании проанализировано 60 историй болезни пациентов отделений клинической фармакологии и химиотерапии. В нашей работе мы решили изучить непосредственные и отдаленные результаты лечения комбинацией ELF на собственной группе больных. В настоящее время в арсенале противоопухолевых комбинаций для лечения диссеминированного рака желудка имеется ряд новых режимов с включением доцетаксела, иринотекана, оксалиплатина, и место комбинации ELF неясно в противоопухолевой химиотерапии рака желудка

БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРЕДОПЕРАЦИОННОЙ ХИМИОЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЯМОЙ КИШКИ

Combination of neoadjuvant chemoradiotherapy and surgery is the basic treatment for locally advanced rectal tumors. Despite that, a subgroup of patients does not benefit from combined treatment. A wide search of biological markers predicting neoadjuvant chemoradiotherapy efficacy is currently conducted. Tumor cell signal pathways are investigated (EGFR, Wnt), cell cycle and apoptosis, tumor stroma. Several studies with DNA microarray analysis were conducted. Predictive value of these biological markers is reviewed in this article.Сочетание хирургического и предоперационного химиолучевого лечения является основой лечебной тактики больных местно-распространенным раком прямой кишки. Тем не менее у ряда пациентов не удается достигнуть ответа на лечение. В настоящее время широко проводится поиск биологических маркеров эффективности предоперационной химиолучевой терапии при местно-распространенном раке прямой кишки. Уделяется внимание компонентам различных сигнальных путей опухолевой клетки (EGFR-путь, Wnt-путь), клеточного цикла и апоптоза, стромы опухоли. Проведено несколько исследований с применением микрочипирования ДНК. В настоящей обзорной статье рассматривается предикторное значение данных биологических маркеров

ВЫБОР ТАРГЕТНОГО ПРЕПАРАТА ВО ВТОРОЙ ЛИНИИ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ТОЛСТОЙ КИШКИ

During the last 5 years the prognosis of metastatic colorectal cancer patients improved significantly. This results not only from increased amount of surgery for metastatic disease and use of targeted drugs in first-line treatment, but also from increased number of patients receiving effective second- and third-line chemotherapy. Currently a minimum of 7 treatment groups can be distinguished depending on prior first-line chemo- and targeted therapy. Consequentially we have less evidence-based data to guide the treatment choice for next treatment lines. This article discusses the choice of targeted drugs in combination with second-line chemotherapy.За последние 5 лет значимо выросла выживаемость больных метастатическим раком толстой кишки (мРТК). Это обусловлено не только активным внедрением хирургического удаления метастазов и применением таргетных препаратов в 1-й линии терапии, но и тем, что все большему числу пациентов проводится 2-я и последующие линии эффективного системного лечения. В настоящее время внедрение новых таргетных препаратов в 1-й линии терапии привело к формированию как минимум 7 ле- чебных групп в зависимости от того, что получал пациент в 1-й линии. Поэтому, если ориентироваться на постулаты доказательной медицины, стало труднее определиться с наиболее эффективным лечением во 2-й линии в каждой данной группе больных. Именно сложности выбора таргетных препаратов во 2-й линии терапии у больных с мРТК и посвящен настоящий обзор

Метаанализ исследований по оценке эффективности продолжения применения антиангиогенных препаратов во 2-й линии терапии больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS

Objective: to assess the efficacy of anti-angiogenic agents incorporated into second-line chemotherapeutic regimens for metastatic colon cancer depending on the KRAS gene mutation status.Materials and methods. We selected completed prospective randomized controlled phase III clinical trials evaluating the efficacy of antiangiogenic agents (bevacizumab, ramucirumab and aflibercept) added to second-line chemotherapy for metastatic colon cancer with subanalysis of treatment efficacy depending on the KRAS gene mutation status. Meta-analysis was performed using the ReviewManager (RevMan) v. 5.3 (The Cochrane Collaboration, Denmark).Results. Three studies (ML18147, RAISE, VELOUR) involving 2165 patients (1137 with KRAS wild-type tumors and 1028 with KRAS-mutant tumors) met the inclusion criteria and were included into this meta-analysis. The majority of patients (84 %) received bevacizumab in the first-line treatment. The results of our meta-analysis suggest that adding an anti-angiogenic drug to chemotherapy in patients with KRAS wildtype colon cancer significantly improved both progression-free survival (hazard ratio (HR) 0.71; 95 % confidence interval (CI) 0.62–0.80; р <0.00001; I2 = 22 %, p = 0.21) and overall survival (HR 0.76; 95 % CI 0.66–0.88; р = 0.0001; I2 = 0, p = 0.59). In patients with KRASmutant colon cancer, incorporation of an anti-angiogenic drug into the treatment regimen was not associated with better overall survival (ОР 0.9; 95 % CI 0.79–1.03; р = 0.11; I2 = 0, p = 0.98), although improved progression-free survival (HR 0.78; 95 % CI 0.68–0.89; р = 0.0002; I2 = 0, p = 0.46). Conclusion. Continuation of anti-angiogenic therapy in the second-line treatment for metastatic colon cancer is most effective in patients with KRAS wild-type tumors. In individuals with KRAS-mutant tumors, continuation of bevacizumab or switch to another anti-angiogenic agent in the second-line treatment improves progression-free survival and has a statistically insignificant effect on overall survival.Цель исследования – оценка эффективности добавления антиангиогенных препаратов к химиотерапии 2-й линии у больных метастатическим раком толстой кишки в зависимости от мутационного статуса гена KRAS.Материалы и методы. Были отобраны проспективные контролируемые завершенные рандомизированные исследования III фазы, оценивающие эффективность добавления антиангиогенных препаратов (бевацизумаб, рамуцирумаб, афлиберцепт) к химиотерапии во 2-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки и включающие поданализ эффективности комбинации в зависимости от мутационного статуса гена KRAS. Метаанализ проводили с использованием программы ReviewManager (RevMan) v. 5.3 (The Cochrane Collaboration, Дания).Результаты. Критериям включения соответствовали 3 исследования (ML18 147, RAISE, VELOUR), таким образом, в метаанализ вошли 2165 пациентов (1137 – с диким типом гена KRAS, 1028 – с мутированным геном KRAS). Большинство (84 %) больных в 1-й линии терапии получили режимы с включением бевацизумаба. По результатам метаанализа среди пациентов с диким типом гена KRAS добавление антиангиогенного препарата значимо улучшало как выживаемость без прогрессирования (отношение рисков (ОР) 0,71; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,80; р <0,00 001; I2 = 22 %, p = 0,21), так и общую выживаемость (ОР 0,76; 95 % ДИ 0,66–0,88; р = 0,0001; I2 = 0, p = 0,59). При мутации в гене добавление антиангиогенного препарата значимо улучшало только выживаемость без прогрессирования (ОР 0,78; 95 % ДИ 0,68–0,89; р = 0,0002; I2 = 0, p = 0,46). Однако значимого увеличения общей выживаемости получено не было (ОР 0,9; 95 % ДИ 0,79–1,03; р = 0,11; I2 = 0, p = 0,98).Заключение. Продолжение антиангиогенной терапии во 2-й линии лечения больных метастатическим раком толстой кишки наиболее эффективно при диком типе гена KRAS. При мутации в гене KRAS продолжение терапии бевацизумабом или смена антиангиогенного препарата во 2-й линии лечения улучшает выживаемость без прогрессирования и статистически незначимо влияет на общую выживаемость

Локализация первичной опухоли толстой кишки: есть ли принципиальные отличия?

Colon cancer is a heterogenous disease with each subtype having a distinct clinical picture and, consequently, different prognosis. Therefore, the tumors can be classified according to their localization: as emerging from the left or right side of the colon. The proximal and distal colon have different embryogenesis which determines the boundary between the right and left colon at the level of the distal margin of the middle third of the colon. In literature, there’s enough data to consider other differences apart from embryogenesis. Right- and left-side colon tumors differ epidemiologically, clinically and pathomorphologically, molecularly and genetically. This, presumably, explains differences in screening, prevention, and treatment of these tumors. The objective of this review is to analyze differences between colon tumors with different localizations and to determine if such subdivision of colon cancer in clinical practice affects treatment and prevention approaches.Рак толстой кишки представляет собой гетерогенное заболевание, каждый подтип которого имеет особенности клинической картины, чувствительности к той или иной терапии и, соответственно, различный прогноз. Таким образом, можно разделить опухоли в зависимости от локализации – исходящие из левых или правых отделов толстой кишки. Проксимальные и дистальные отделы толстой кишки имеют различный эмбриогенез, что определяет границу между правым и левым отделами на уровне дистальной и средней трети поперечной ободочной кишки. В литературе достаточно данных для того, чтобы говорить не только о наличии различий в эмбриогенезе. Опухоли толстой кишки, развивающиеся в правых и левых отделах, различаются эпидемиологически, клинико-патоморфологически, молекулярно-генетически. Это, возможно, определяет и различия подходов в скрининге, профилактике и лечении опухолей. Целью данного обзора явился анализ различий между опухолями толстой кишки с различной локализацией и определение, оказывает ли влияние на лечебные и профилактические подходы такое разделение рака толстой кишки в клинической практике

Спорные вопросы оптимальной тактики хирургического лечения больных распространенным раком яичников

Approximately 70–80% patients with ovarian cancer are diagnosed at advanced stages. Surgical debulking followed by platinum based chemotherapy is a standard frontline treatment for this disease. There is another approach consisted of neoadjuvant chemotherapy followed by a debulking surgery which is on rise. In this article we reviewed the current evidence which highlights the importance of radical surgery aimed to achieve complete or optimal debulking in ovarian cancer patients. We analyzed the results of large randomized clinical trials addressed the issue of efficacy of primary and interval debulking surgery and compared their results to the data about treatment outcomes in leading cancer centers. We drew conclusions about the current role of interval debulking surgery and discussed the ways to improve patient outcomes. У 70–80 % пациенток рак яичников диагностируется на поздних стадиях. Стандарт первичного лечения данной патологии – хирургическое удаление максимально возможного объема опухолевой ткани с последующей платиносодержащей химиотерапией. При этом существует альтернативный подход к лечению диссеминированного рака яичников, включающий предоперационную химиотерапию с последующим оперативным вмешательством. Известно, что достижение полной или оптимальной циторедукции является одним из важнейших факторов, определяющих прогноз пациенток. В связи с этим растет популярность предоперационной химиотерапии при раке яичников и не прекращаются оживленные споры между сторонниками различных подходов к лечению данной патологии. В статье обобщена существующая доказательная база, отражающая прогностическую роль первичных оптимальных и полных циторедукций у больных диссеминированным раком яичников. Результаты крупных рандомизированных исследований, посвященных прямому сравнению первичных и интервальных циторедукций, были критически проанализированы и сопоставлены с результатами лечения пациенток в практике ведущих онкологических клиник. Авторы постарались сделать выводы о роли интервальной циторедукции у больных раком яичников, а также обсудить пути улучшения результатов их лечения. 

Роль микросателлитной нестабильности при раке толстой кишки

Coloncancer is among leading causes of cancer morbidity and mortality both inRussiaand worldwide. Development of molecular biology lead to decoding of carcinogenesis and tumor progression mechanisms. These processes require accumulation of genetic and epigenetic alterations in a tumor cell.Coloncancer carcinogenesis is characterized by mutations cumulation in genes controlling growth and differentiation of epithelial cells, which leads to their genetic instability. Microsatellite instability is a type of genetic instability characterized by deterioration of mismatch DNA repair. This leads to faster accumulation of mutations in DNA. Loss of mismatch repair mechanism can easily be diagnosed by length of DNA microsatellites. These alterations are termed microsatellite instability. They can be found both in hereditary and sporadic colon cancers. This review covers the questions of microsatellite instability, its prognostic and predictive value in colon cancer.Рак толстой кишки (РТК) занимает лидирующие позиции по заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей в России и в мире. Развитие молекулярной биологии привело к расшифровке механизмов канцерогенеза и прогрессирования опухоли. Данные процессы требуют аккумуляции генетических и эпигенетических изменений в опухолевой клетке. Канцерогенез РТК характеризуется накоплением мутаций в генах, контролирующих рост и дифференцировку эпителиальных клеток, что приводит к их генетической нестабильности. Одним из вариантов данных генетических изменений является микросателлитная нестабильность, которая характеризуется нарушением механизма репарации неспаренных оснований ДНК. Это приводит к тому, что мутации в геноме клетки накапливаются со значительно большей скоростью, чем в нормальном состоянии. Эта неспособность к репарации неспаренных оснований ДНК может быть легко определена по длине микросателлитов ДНК. Данные изменения получили название микросателлитной нестабильности. Они выявляются как при наследственном РТК, так и при спорадических опухолях. Именно микросателлитной нестабильности, ее прогностическому и предикторному значению при РТК и посвящен данный обзор.

Вопросы качества хирургического лечения при раке яичников

There is a major influence of residual tumor on long term survival in advanced ovarian cancer patients. Tumor can directly involve various organs of abdominal cavity. Complex surgical procedures and multiple resections may be necessary in order to achieve complete debulking. However, its rate remains low and sub-optimal debulking is common. Currently, quality of surgical treatment in ovarian cancer is an emerging medical problem. This article is dedicated to review of various approaches to improve quality of care in advanced ovarian cancer including recent local and international initiatives in this field.Отдаленные результаты лечения рака яичников напрямую зависят от размеров остаточной опухоли после хирургического лечения. Так как в опухолевый процесс могут вовлекаться различные органы брюшной полости, зачастую возникает необходимость в выполнении мультиорганных резекций, однако они выполняются далеко не во всех случаях, что служит причиной большого количества неоптимальных циторедуктивных операций. В связи с этим в настоящее время привлекается все большее внимание к проблеме качества хирургического лечения при раке яичников. Данная статья посвящена обзору способов улучшения хирургического лечения при раке яичников, включая последние зарубежные и отечественные инициативы в данной области