Генно-инженерные биологические препараты в лечении основных моногенных аутовоспалительных заболеваний: обзор литературы и клиническое наблюдение

Autoinflammatory diseases (AIDs) are a heterogeneous group of rare genetically determined conditions, the main manifestations of which are episodes of fever in combination with other signs of systemic inflammation: skin rashes, musculoskeletal and neurological disorders, damage to the organs of vision, hearing, etc., as well as acute phase markers and the absence of autoantibodies. The use of biological therapy, especially inhibitors of interleukin 1 (iIL1), in most common monogenic AIDs (mAID) – FMF, TRAPS, HIDS/MKD, CAPS – has shown its high efficiency and led to significant progress in the treatment of these patients. Currently, iIL1 are the first-line drugs for mAIDs therapy, primarily CAPS. In the case of their ineffectiveness or intolerance in certain situations, other biologic disease-modifying antirheumatic drugs can also be used – inhibitors of tumor necrosis factor α and iIL6, but this issue needs further investigation. The article describes a patient with mAID, in whom the diagnosis was made more than 40 years after the onset; administration of targeted therapy even in the late stages of the disease led to a significant improvement in many symptoms and quality of life. Аутовоспалительные заболевания (АВЗ) представляют собой гетерогенную группу редких генетически обусловленных состояний, основными проявлениями которых являются эпизоды лихорадки в сочетании с другими признаками системного воспаления: кожными высыпаниями, мышечно-скелетными и неврологическими нарушениями, поражением органов зрения, слуха и др., а также острофазовыми маркерами и отсутствием аутоантител. Применение биологической терапии, особенно ингибиторов интерлейкина 1 (иИЛ1), при наиболее распространенных моногенных АВЗ – мАВЗ (FMF, TRAPS, HIDS/MKD, CAPS) показало ее высокую эффективность и привело к значительному прогрессу в курации таких пациентов. В настоящее время иИЛ1 являются препаратами первой линии терапии мАВЗ, прежде всего CAPS. В случае их неэффективности или непереносимости в определенных ситуациях также могут использоваться другие генно-инженерные биологические препараты – ингибиторы фактора некроза опухоли α и иИЛ6, однако этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении. В статье описана пациентка с мАВЗ, у которой диагноз был установлен с опозданием более чем на 40 лет, назначение таргетной терапии даже на поздних сроках болезни привело к значительному улучшению многих симптомов и качества жизни.

Показатели качества жизни у детей и подростков,длительно страдающих ювенильным артритом

Tsel' issledovaniya. Otsenit' pokazateli kachestva zhizni (KZh) u detey i podrostkov, stradayushchikh razlichnymi formami yuvenil'-nogo artrita (YuA), cherez 10 let i bolee posle debyuta zabolevaniya. Materialy i metody. V issledovanie vklyucheny 94 patsienta s YuA v vozraste 11-18 let (sredniy vozrast - 14,3±2,0 goda), devochek - 83%. Davnost' bolezni u vsekh bol'nykh prevyshala 10 let. Gruppu kontrolya sostavili 60 uslovno zdorovykh detey. Dlya otsenki KZh ispol'zovana ofitsial'naya russkoyazychnaya roditel'skaya versiya oprosnika Child Health Questionnaire (CHQ-PF50). Rezul'taty issledovaniya. Pokazateli 10 osnovnykh shkal oprosnika CHQ u bol'nykh YuA byli dostoverno nizhe, chem v kontrole (r<0,01). Bol'nye YuA mogli vypolnit' ne bolee poloviny maksimal'nogo ob\"ema fizicheskoy nagruzki. Emotsional'nye i povedencheskie problemy, svyazannye so zdorov'em (REP), u bol'nykh detey ogranichivali shkol'nuyu aktivnost' i povsednevnoe obshchenie. Srednie znacheniya psikhicheskogo zdorov'ya (PZ) byli samymi nizkimi u detey s RF-pozitivnym poliartritom (67,0+12,0) i sistemnoy formoy YuA (68,4+19,0), chto moglo svidetel'stvovat' o nalichii u nikh trevogi ili depressii. Nizkimi byli pokazateli obshchego vospriyatiya zdorov'ya (28,0+14,8). Roditeli patsientov s YuA ispytyvali emotsional'noe bespokoystvo - EVR (64,5±23,8) i byli ogranicheny v svobodnom vremeni - OVR (55,9+24,9). Sravnenie sostavlyayushchikh KZh u patsientov s razlichnymi formami YuA ne vyyavilo dostovernykh razlichiy mezhdu gruppami. Zaklyuchenie. Pokazateli KZh u detey i podrostkov, dlitel'no stradayushchikh YuA, dostoverno nizhe, chem u zdorovykh. V bol'shey stepeni snizhayutsya parametry, kharakterizuyushchie fizicheskoe sostoyanie zdorov'ya, chem psikhosotsial'noe. Dostovernykh razlichiy mezhdu otdel'nymi variantami YuA po osnovnym pokazatelyam KZh ne vyyavleno.Цель исследования. Оценить показатели качества жизни (КЖ) у детей и подростков, страдающих различными формами ювениль-ного артрита (ЮА), через 10 лет и более после дебюта заболевания. Материалы и методы. В исследование включены 94 пациента с ЮА в возрасте 11-18 лет (средний возраст - 14,3±2,0 года), девочек - 83%. Давность болезни у всех больных превышала 10 лет. Группу контроля составили 60 условно здоровых детей. Для оценки КЖ использована официальная русскоязычная родительская версия опросника Child Health Questionnaire (CHQ-PF50). Результаты исследования. Показатели 10 основных шкал опросника CHQ у больных ЮА были достоверно ниже, чем в контроле (р<0,01). Больные ЮА могли выполнить не более половины максимального объема физической нагрузки. Эмоциональные и поведенческие проблемы, связанные со здоровьем (РЭП), у больных детей ограничивали школьную активность и повседневное общение. Средние значения психического здоровья (ПЗ) были самыми низкими у детей с РФ-позитивным полиартритом (67,0+12,0) и системной формой ЮА (68,4+19,0), что могло свидетельствовать о наличии у них тревоги или депрессии. Низкими были показатели общего восприятия здоровья (28,0+14,8). Родители пациентов с ЮА испытывали эмоциональное беспокойство - ЭВР (64,5±23,8) и были ограничены в свободном времени - ОВР (55,9+24,9). Сравнение составляющих КЖ у пациентов с различными формами ЮА не выявило достоверных различий между группами. Заключение. Показатели КЖ у детей и подростков, длительно страдающих ЮА, достоверно ниже, чем у здоровых. В большей степени снижаются параметры, характеризующие физическое состояние здоровья, чем психосоциальное. Достоверных различий между отдельными вариантами ЮА по основным показателям КЖ не выявлено

Семейная средиземноморская лихорадка (периодическая болезнь ): история или реальная проблема

The review is devoted to the most common monogenic autoinflammatory disease – familial Mediterranean fever (FML) caused by MEFV gene mutation that occurs mainly in the representatives of certain ethnic groups and manifests itself as recurrent 6–72-hour attacks of pyretic fever accompanied by the phenomena of aseptic peritonitis, pleurisy, arthritis, and inflammatory rash. The disease can lead to a life-threatening complication, such as amyloidosis. FML is noted to be comorbid with a number of other inflammatory diseases: systemic vasculitis, chronic joint inflammatory diseases, and inflammatory bowel diseases. Emphasis is laid on the therapy aspects set out in the 2016 EULAR guidelines. The mainstay of treatment for FML is colchicine that prevents recurrences of the disease, minimizes the risk of amyloidosis, and should be prescribed immediately, once diagnosed. The paper deals with the definition of colchicine resistance that is observed in 5–10% of patients. Biological agents, among which interleukin-1 are most preferred, are now used to treat this category of patients. The high efficacy of these agents in patients with FML has been confirmed in randomized controlled studies.Обзор посвящен самому распространенному моногенному аутовоспалительному заболеванию – семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ), которая обусловлена мутацией гена MEFV, возникающей главным образом у представителей определенных этносов, и проявляется рецидивирующими атаками фебрильной лихорадки продолжительностью 6–72 ч, сопровождающейся явлениями асептического перитонита, плеврита, артритами, воспалительной сыпью. Заболевание может привести к развитию жизнеугрожающего осложнения – амилоидоза. При ССЛ отмечается коморбидность с рядом других воспалительных заболеваний: системными васкулитами, хроническими воспалительными заболеваниями суставов, воспалительными заболеваниями кишечника. Акцент сделан на аспектах терапии, которые изложены в рекомендациях EULAR 2016 г. В основе лечения ССЛ лежит использование колхицина, который предотвращает рецидивы заболевания, сводит до минимума риск амилоидоза и должен назначаться сразу же, как только поставлен диагноз. Обсуждается определение колхицинорезистентности, которая наблюдается у 5–10% пациентов. Для лечения данной категории больных в настоящее время применяют генно-инженерные биологические препараты, среди которых при ССЛ наиболее предпочтительны ингибиторы интерлейкина 1. Высокая эффективность этих препаратов у пациентов с ССЛ подтверждена в рандомизированных контролируемых исследованиях

Связь генетического полиморфизма острофазового маркера воспаления rs12218 гена SAA1 с клиническими фенотипами ювенильного идиопатического артрита

Objective: to test the hypothesis of a possible relationship between the rs12218 polymorphism of the SAA1 gene and a predisposition to different clinical phenotypes of juvenile idiopathic arthritis (JIA).Patients and methods. Genetic typing of rs12218 polymorphism was carried out in 142 children: 77 of them were diagnosed with JIA, including 30 patients with oligoarthritis (oJIA), 20 with polyarthritis (pJIA), and 27 with systemic onset (sJIA). Sixty five healthy volunteers were included in the control group. The rs12218 polymorphism of the SAA1 gene was investigated using real-time polymerase chain reaction.Results and discussion. A high risk of developing the clinical phenotype of oJIA in carriers of the C mutant allele of the rs12218 T/C polymorphism of the SAA1 gene was established. Statistically significant differences between the clinical phenotypes of oJIA and sJIA in the frequency distribution of genotypes and alleles of rs12218 T/C polymorphism of the SAA1 gene are shown.Conclusion. The results of the studies have confirmed the important role of the rs12218 T/C polymorphism of the SAA1 gene in the formation of susceptibility to clinical variants of JIA.Цель исследования – проверка гипотезы о возможной связи полиморфизма rs12218 гена SAA1 с предрасположенностью к разным клиническим фенотипам ювенильного идиопатического артрита (ЮИА).Пациенты и методы. Проведено генетическое типирование полиморфизма rs12218 у 142 детей: 77 из них имели диагноз ЮИА, включая 30 пациентов с олигоартритом (оЮИА), 20 с полиартритом (пЮИА) и 27 с системным началом (сЮИА), а 65 здоровых волонтеров вошли в контрольную группу. Полиморфизм rs12218 гена SAA1 исследовали с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.Результаты и обсуждение. Установлен высокий риск развития клинического фенотипа оЮИА у носителей мутантного аллеля С полиморфизма rs12218 T/C гена SAA1. Показаны статистически значимые различия между клиническими фенотипами оЮИА и сЮИА в распределении частот генотипов и аллелей rs12218 T/C полиморфизма гена SAA1.Заключение. Результаты проведенных исследований подтвердили важное участие полиморфизма rs12218 T/C гена SAA1 в формировании предрасположенности к клиническим вариантам ЮИА

Семейный случай TRAPS-синдрома в российской популяции

Tumor necrosis factor (TNF) receptor-1-associated periodic syndrome (TRAPS) is a classical autoinflammatory syndrome (AIS). The paper describes repeated cases of TRAPS in an ethnic Russian family. Molecular genetic examination of a 9-year-old boy, his mother and his grandmother has revealed the heterozygous mutation of c151C<T in exon 2 of the TNFRSF1 gene, which gives rise to amino acid substitution in pHis51Tyr protein sequencing. It is interesting that this mutation has been described in a North American population, but it has been encountered in only 2% of the patients with TRAPS in the European Registry (EuroTRAPS). This case alludes to the fact that in the Russian population there are families with TRAPS, which may have atypical mutations in the TNFRSF1A gene. Curiously, his mother and his grandmother were diagnosed with TRAPS only after its identification in the child (i. e. 34 and 45 years after the onset of the disease, respectively). Moreover, maternal blood tests permanently showed a pronounced increase in the acute-phase inflammatory markers missed by their local doctors. With each further generation, the family has exhibited an early onset of TRAPS and its progressively severer course with more time taken for its attacks. But if his mother and his grandmother had symptoms as erythema centrifugum, fasciitis, myalgias, and transient joint contractures, which are a distinguishing feature of this syndrome, the manifestations of the disease in the child were more non-specific. In the patient’s mother, the abovementioned characteristic symptoms of TRAPS occurred not at the onset of the disease, but just in adolescence. It is not inconceivable that if her son had not been adequately treated, he could also develop these symptoms with time. It is intriguing that the child was observed to have clinical hemorrhagic vasculitis, a condition associated with a number of AISs, primarily with familial Mediterranean fever. In this case, all the manifestations of the disease, including hemorrhagic vasculitis, were completely abolished in the child treated with the interleukin 1 inhibitor canakinumab.Классическим аутовоспалительным синдромом (АВС) является TRAPS (TNF-receptor-associated periodic syndrome). Представлено наблюдение повторных случаев TRAPS в русской семье. При молекулярно-генетическом обследовании ребенка 9 лет, его матери и бабушки во 2-м экзоне гена TNFRSF1A выявлена мутация с151С>T в гетерозиготном состоянии, которая приводит к замене аминокислоты в последовательности белка pHis51Tyr. Интересно, что данная мутация описана в северо-американской популяции больных, а в европейском регистре пациентов с TRAPS (EuroTRAPS) встретилась только у 2%. Данное наблюдение указывает на наличие в российской популяции семей с TRAPS, которые могут иметь «нетипичные» мутации гена TNFRSF1A. Любопытно, что диагноз у матери и бабушки был поставлен только после того, как TRAPS был выявлен у их 9-летнего внука (т. е. через 34 и 45 лет с момента начала заболевания соответственно). При этом в анализах крови у матери пациента перманентно отмечалось значительное повышение острофазовых показателей воспаления, на что врачи по месту жительства не обратили внимания. С каждым последующим поколением в семье наблюдались все более ранний дебют TRAPS и все более тяжелое его течение с увеличением времени атак. Но если у матери и бабушки имелись симптомы в виде центробежно распространяющейся эритемы, фасциита, миалгий и преходящих контрактур суставов, что является отличительным признаком данного синдрома, то у ребенка проявления болезни носили более неспецифический характер. У матери пациента указанные характерные симптомы TRAPS возникли не в начале заболевания, а уже в подростковом возрасте. Не исключено, что при отсутствии адекватного лечения и у сына со временем также развились бы эти симптомы. Интересно, что у ребенка отмечались клинические проявления геморрагического васкулита – состояния, ассоциированного с рядом АВС, в первую очередь с семейной средиземноморской лихорадкой. При этом у ребенка все проявления заболевания, включая геморрагический васкулит, полностью купировались на фоне терапии ингибитором интерлейкина 1 канакинумабом

Абдоминальный синдром при моногенном аутовоспалительном заболевании – только ли семейная средиземноморская лихорадка?

Gastrointestinal (GI) manifestations, such as abdominal pain, nausea, vomiting, and diarrhea, are common autoinflammatory disease (AID) symptoms. The abdominal symptomatology reflecting serositis is one of the most important classification and diagnostic criteria for the classic monogenic AID (MAID) – familial Mediterranean fever (FMF). Failure to timely diagnose FMF frequently leads to unjustified surgical interventions. Other periodic fevers may also present as abdominal symptoms; however, the latter are outside their diagnostic features. These diseases include, first of all, tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome (TRAPS). Interleukin 1 (IL1) inhibitors serve as the major targeted drugs for the treatment of TRAPS. Russia has registered the IL1 inhibitor canakinumab that prevents the development of organ damages, including those in the GI tract. The paper describes a clinical case of the classic manifestations of TRAPS (fever, rash, periorbital edema, arthritis, and elevated levels of acutephase inflammatory markers) concurrent with severe abdominalgia during attacks and with the development of severe peritoneal adhesions, which led to bowel perforation and emergency surgical intervention. The prolonged persistence of inflammatory attacks before the initiation of therapy, as well as violation of the IL1 inhibitor administration regimen facilitated the development of an urgent exacerbation. Thus, TRAPS should be included in the differential diagnostic circle for patients with severe gastrointestinal manifestations characterized by an attack-like course. These patients need timely prescription of targeted therapy, strict adherence to the dosing and intervals between drug administrations, and careful monitoring to prevent serious complications with the visceral organs, including the gastrointestinal tract, and their immediate correction.Проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), такие как боль в животе, тошнота, рвота, диарея, являются частыми симптомами аутовоспалительных заболеваний (АВЗ). Абдоминальная симптоматика, отражающая серозит, представляет собой один из наиболее важных классификационных и диагностических критериев классического моногенного АВЗ (мАВЗ) – семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ). Несвоевременная диагностика ССЛ нередко приводит к необоснованным хирургическим вмешательствам. Абдоминальными симптомами могут проявляться и другие периодические лихорадки, однако в их диагностические признаки эти симптомы не входят. К таким заболеваниям относится прежде всего периодический синдром, ассоциированный с мутацией гена рецептора фактора некроза опухоли α – TRAPS. Основными таргетными препаратами для лечения TRAPS служат ингибиторы интерлейкина 1 (иИЛ1). В России зарегистрирован иИЛ1 канакинумаб, который предотвращает развитие органных повреждений, в том числе со стороны ЖКТ. В статье представлено клиническое наблюдение сочетания классических проявлений TRAPS (лихорадка, сыпь, периорбитальный отек, артрит, повышение уровня острофазовых маркеров воспаления) с выраженными абдоминалгиями во время приступов и формированием тяжелой спаечной болезни, что привело к прободению кишки и экстренному хирургическому вмешательству. Развитию ургентного обострения способствовали длительная персистенция воспалительных атак до начала терапии, нарушение режима введения иИЛ1. Таким образом, у пациентов с тяжелыми гастроинтестинальными проявлениями, характеризующимися приступообразным течением, необходимо включать TRAPS в дифференциально-диагностический круг. Такие пациенты нуждаются в своевременном назначении таргетной терапии, четком соблюдении дозы и интервалов между введениями препаратов, тщательном мониторинге с целью предотвращения серьезных осложнений со стороны внутренних органов, в том числе ЖКТ, и незамедлительной их коррекции