Prevention of Neural-Tube Defects with Periconceptional Folic Acid, Methylfolate, or Multivitamins?

Background/Aims: To review the main results of intervention trials which showed the efficacy of periconceptional folic acid-containing multivitamin and folic acid supplementation in the prevention of neural-tube defects (NTD). Methods and Results: The main findings of 5 intervention trials are known: (i) the efficacy of a multivitamin containing 0.36 mg folic acid in a UK nonrandomized controlled trial resulted in an 83-91% reduction in NTD recurrence, while the results of the Hungarian (ii) randomized controlled trial and (iii) cohort-controlled trial using a multivitamin containing 0.8 mg folic acid showed 93 and 89% reductions in the first occurrence of NTD, respectively. On the other hand, (iv) another multicenter randomized controlled trial proved a 71% efficacy of 4 mg folic acid in the reduction of recurrent NTD, while (v) a public health-oriented Chinese-US trial showed a 41-79% reduction in the first occurrence of NTD depending on the incidence of NTD. Conclusions: Translational application of these findings could result in a breakthrough in the primary prevention of NTD, but so far this is not widely applied in practice. The benefits and drawbacks of 4 main possible uses of periconceptional folic acid/multivitamin supplementation, i.e. (i) dietary intake, (ii) periconceptional supplementation, (iii) flour fortification, and (iv) the recent attempt for the use of combination of oral contraceptives with 6S-5-methytetrahydrofolate (methylfolate), are discussed. Obviously, prevention of NTD is much better than the frequent elective termination of pregnancies after prenatal diagnosis of NTD fetuses

Дослідження рівня фолатів у плазмі крові під дією [6S]-5-МТГФ в жінок із поліморфізмом гена МТГФР 677Ц→Т з різним типом успадкування

Background and purpose: 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase is responsible for the synthesis of 5-methyltetrahydrofolate (5-MTHF). The 677C→T mutation of 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase reduces the activity of this enzyme. The aim of this study was, first, to compare pharmacokinetic parameters of [6S]-5-MTHF and folic acid in women with the homozygous (TT) and wild-type (CC) 677C→T mutation, and second, to explore genotype differences. The metabolism of [6S]-5-MTHF and folic acid was evaluated by measuring plasma folate derivatives.Experimental approach: Healthy females (TT, n = 16; CC, n = 8) received a single oral dose of folic acid (400 microg) and [6S]-5-MTHF (416 microg) in a randomized crossover design.Plasma folate was measured up to 8 h after supplementation. Concentration-time-profile (area under the curve of the plasma folate concentration vs. time), maximum concentration (Cmax) and time-to-reach-maximum (tmax) were calculated.Key results: Area under the curve of the plasma folate concentration vs. time and Cmax were significantly higher, and tmax significantly shorter for [6S]-5-MTHF compared with folic acid in both genotypes. A significant difference between the genotypes was observed for tmax after folic acid only (p < 0.05). Plasma folate consisted essentially of 5-MTHF irrespective of the folate form given. Unmetabolized folic acid in plasma occurs regularly following folic acid supplementation, but rarely with [6S]-5-MTHF.Conclusions and implications: These data suggest that [6S]-5-MTHF increases plasma folate more effectively than folic acid irrespective of the 677C→T mutation of the 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase. This natural form of folate could be an alternative to folic acid supplementation or fortification.Предпосылки и цель: фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза отвечает за синтез 5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ). Мутация гена 677Ц→T 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы снижает активность этого фермента. Целью данного исследования было, во-первых, сравнить фармакокинетические параметры [6S]- 5-МТГФ и фолиевой кислоты у женщин с гомозиготным типом наследования (TT) и аллелями дикого типа (CC) полиморфизма гена 677Ц→T, а во-вторых, изучить генетические различия. Метаболизм [6S]-5-MTHF и фолиевой кислоты оценивали путем измерения производных фолатов в плазме крови.Экспериментальный подход: здоровые женщины (TT, n = 16; CC, n = 8) получили однократную пероральную дозу фолиевой кислоты (400 мкг) и [6S]-5-МГТФ (416 мкг) в рандомизированном перекрестном проекте. Содержание фолатов в плазме крови измеряли через 8 ч после приема. Был рассчитан профиль концентрация-время (площадь под кривой концентрации фолатов в плазме крови в зависимости от времени), максимальное содержание фолатов (Cmax) и время, необходимое для достижения максимального общего сывороточного уровня фолатов (tmax).Основные результаты: площадь под кривой концентрации фолатов в плазме крови в зависимости от времени и Cmax была значительно выше, а tmax значительно короче для [6S]-5-МГТФ по сравнению с фолиевой кислотой в обоих исследуемых генотипах. Значительная разница между генотипами наблюдалась только для tmax после приема фолиевой кислоты (p < 0,05). Содержание фолатов в плазме крови состояло в основном из 5-МГТФ независимо от формы фолата. Неметаболизированная фолиевая кислота в плазме крови регулярно появляется после приема фолиевой кислоты, но редко – после добавления [6S]-5-МГТФ.Выводы: данные, полученные в результате исследования, позволяют предположить, что прием [6S]-5-МГТФ повышает общее содержание фолатов в плазме крови в большей степени, чем фолиевая кислота, независимо от генотипа мутации гена 677Ц→T 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы. Эта натуральная форма фолата может бать альтернативой добавкам с фолиевой кислотой или обогащению ею пищи.Передумови і мета: фермент 5,10-метилентетрагідрофолатредуктаза відповідає за синтез 5-метилтетрагідрофолату (5-МТГФ). Мутація гена 677Ц→T 5,10-метилентетрагідрофолатредуктази знижує активність цього ферменту. Метою даного дослідження було, по-перше, порівняти фармакокінетичні параметри [6S]-5-МТГФ і фолієвої кислоти в жінок із гомозиготним типом успадкування (TT) і алелями дикого типу (CC) поліморфізму гена 677Ц→T, а, по-друге, вивчити генетичні відмінності.Метаболізм [6S]-5-MTHF і фолієвої кислоти оцінювали шляхом вимірювання похідних фолатів у плазмі крові.Експериментальний підхід: здорові жінки (TT, n = 16; CC, n = 8) отримали одноразову пероральну дозу фолієвої кислоти (400 мкг) і [6S]-5-МГТФ (416 мкг) у рандомізованому перехресному проекті. Вміст фолатів у плазмі крові вимірювали через 8 годин після прийому. Був розрахований профіль концентрація-час (площа під кривою концентрації фолатів у плазмі крові в залежності від часу), максимальний вміст фолатів (Cmax) і час, необхідний для досягнення максимального загального сироваткового рівня фолатів (tmax).Основні результати: площа під кривою концентрації фолатів у плазмі крові в залежності від часу і Cmax була значно вищою, а tmax значно коротшим для [6S]-5-МГТФ у порівнянні з фолієвою кислотою в обох досліджуваних генотипах. Значна різниця між генотипами спостерігалася тільки для tmax після прийому фолієвої кислоти (p < 0,05). Вміст фолатів в плазмі крові складався в основному з 5-МГТФ незалежно від форми фолату. Неметаболізована фолієва кислота в плазмі крові регулярно з’являється після прийому фолієвої кислоти, але рідко – після додавання [6S]-5-МГТФ.Висновки: дані, отримані в результаті дослідження, дозволяють припустити, що прийом [6S]-5-МГТФ підвищує загальний вміст фолатів у плазмі крові більшою мірою, ніж фолієва кислота, незалежно від генотипу мутації гена 677Ц→T 5,10-метилентетрагідрофолатредуктази. Ця натуральна форма фолату може бути альтернативою добавкам із фолієвою кислотою або збагаченню нею їжі

Growth Outcome of Normal Short Children Who Are Retarded in Skeletal Maturation

The growth and adult stature of short normal slow maturing children (SNSMC) have not been adequately studied. We applied a well-known adult stature prediction method to SNSMC and average children (AC). The accuracy of adult stature prediction in SNSMC warranted its use as a guide to the effectiveness of treatment (average median absolute errors: 1.71 cm males, 1.61 cm females). Additionally, we derived biological parameters from the serial statures for SNSMC and AC. Several of the biological parameters differed significantly between the SNSMC and AC in both sexes (stature velocity and age at onset of the pubescent spurt, age at peak height velocity, and the increment in stature from peak height velocity to 18 years) and the differences between these groups in stature at onset of the pubescent spurt and at peak height velocity were significant for males. The differences were not significant in either sex for the rate of growth at peak height velocity or the increase in stature from the onset of the pubescent spurt to peak height velocity

A risk-adapted, response-based approach using ABVE-PC for children and adolescents with intermediate- and high-risk Hodgkin lymphoma: the results of P9425

Current treatment strategies for Hodgkin lymphoma result in excellent survival but often confer significant long-term toxicity. We designed ABVE-PC (doxorubicin, bleomycin, vincristine, etoposide, prednisone, cyclophosphamide) to (1) enhance treatment efficacy by dose-dense drug delivery and (2) reduce risk of long-term sequelae by response-based reduction of cumulative chemotherapy. Efficient induction of early response by dose-dense drug delivery supported an early-response–adapted therapeutic paradigm. The 216 eligible patients were younger than 22 years with intermediate- or high-risk Hodgkin lymphoma. ABVE-PC was administered every 21 days. Rapid early responders (RERs) to 3 ABVE-PC cycles received 21 Gy radiation to involved regions; RER was documented in 63% of patients. Slow early responders received 2 additional ABVE-PC cycles before 21 Gy radiation. Five-year event-free-survival was 84%: 86% for the RER and 83% for the slow early responders (P = .85). Only 1% of patients had progressive disease. Five-year overall survival was 95%. With this regimen, cumulative doses of alkylators, anthracyclines, and epipodophyllotoxins are below thresholds usually associated with significant long-term toxicity. ABVE-PC is a dose-dense regimen that provides outstanding event-free survival/overall survival with short duration, early-response–adapted therapy. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT00005578