Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia

Richter transformation (RT) is a paradigmatic evolution of chronic lymphocytic leukemia (CLL) into a very aggressive large B cell lymphoma conferring a dismal prognosis. The mechanisms driving RT remain largely unknown. We characterized the whole genome, epigenome and transcriptome, combined with single-cell DNA/RNA-sequencing analyses and functional experiments, of 19 cases of CLL developing RT. Studying 54 longitudinal samples covering up to 19 years of disease course, we uncovered minute subclones carrying genomic, immunogenetic and transcriptomic features of RT cells already at CLL diagnosis, which were dormant for up to 19 years before transformation. We also identified new driver alterations, discovered a new mutational signature (SBS-RT), recognized an oxidative phosphorylation (OXPHOS)high-B cell receptor (BCR)low-signaling transcriptional axis in RT and showed that OXPHOS inhibition reduces the proliferation of RT cells. These findings demonstrate the early seeding of subclones driving advanced stages of cancer evolution and uncover potential therapeutic targets for RT

Esclerostina y Dkk-1 séricos en pacientes que inician tratamiento con glucocorticoides. Resultados preliminares

Fundamento y objetivos: La vía Wnt y sus inhibidores (esclerostina y Dkk-1) tienen un papel primordial en la regulación de la masa ósea y la osteoblastogénesis. El objetivo de este estudio fue analizar el efecto del tratamiento con glucocorticoides (GCC) sobre los inhibidores de la vía Wnt y su relación con la masa ósea y los parámetros de recambio óseo. Métodos: Estudio transversal que incluyó 15 pacientes (9 mujeres y 6 hombres) con una edad media de 51±21 años al inicio del tratamiento con GCC (≥7,5 mg/día, ≤6 meses). En todos ellos se determinó: esclerostina, Dkk-1 séricos y marcadores séricos del recambio óseo (propéptido N-terminal del procolágeno I [PINP], osteocalcina [OC] y telopéptido carboxiterminal del colágeno tipo I [CTX]), y se les realizó una densitometría ósea en columna lumbar y fémur (DXA). Los resultados se compararon con un grupo control. Resultados: La dosis media de glucocorticoides fue de 58±21 mg/día, en la mayoría de los pacientes indicado por una púrpura trombocitopénica idiopática (73%). Los pacientes tratados con glucocorticoides tenían una disminución de los parámetros de formación ósea comparado con el grupo control (OC: 7,4±2,8 vs. 24,4±6,2 ng/ml, p<0,01) y una disminución del Dkk-1 sérico (29,6±23,6 vs. 48,3±15,6 pmol/L, p=0,02). No se observaron diferencias significativas en los valores esclerostina sérica, aunque ésta se correlacionó positivamente con la dosis de GCC recibida y la densidad mineral ósea lumbar. Conclusión: Contrariamente a lo que sucede en estudios experimentales, el inicio del tratamiento con glucocorticoides se asocia a una disminución de los valores séricos de Dkk-1. Estos resultados indican la necesidad de analizar estos inhibidores y su relación con el remodelado y la masa ósea en este proceso a largo plazo

Detection of early seeding of Richter transformation in chronic lymphocytic leukemia

Richter transformation (RT) is a paradigmatic evolution of chronic lymphocytic leukemia (CLL) into a very aggressive large B cell lymphoma conferring a dismal prognosis. The mechanisms driving RT remain largely unknown. We characterized the whole genome, epigenome and transcriptome, combined with single-cell DNA/RNA-sequencing analyses and functional experiments, of 19 cases of CLL developing RT. Studying 54 longitudinal samples covering up to 19 years of disease course, we uncovered minute subclones carrying genomic, immunogenetic and transcriptomic features of RT cells already at CLL diagnosis, which were dormant for up to 19 years before transformation. We also identified new driver alterations, discovered a new mutational signature (SBS-RT), recognized an oxidative phosphorylation (OXPHOS)(high)-B cell receptor (BCR)(low)-signaling transcriptional axis in RT and showed that OXPHOS inhibition reduces the proliferation of RT cells. These findings demonstrate the early seeding of subclones driving advanced stages of cancer evolution and uncover potential therapeutic targets for RT.Single-cell genomic and transcriptomic analyses of longitudinal samples of patients with Richter syndrome reveal the presence and dynamics of clones driving transformation from chronic lymphocytic leukemia years before clinical manifestatio