Proteomic quantitative study of dorsal root ganglia and sciatic nerve in type 2 diabetic mice

Diabetes; Dorsal root ganglia; Sciatic nerveDiabetes; Ganglios de la raíz dorsal; Nervio ciáticoDiabetis; Ganglis de l'arrel dorsal; Nervi ciàticObjective Peripheral neuropathy is the most common and debilitating complication of type 2 diabetes, leading to sensory loss, dysautonomia, hyperalgesia, and spontaneous noxious sensations. Despite the clinical and economic burden of diabetic neuropathy, no effective treatment is available. More preclinical research must be conducted in order to gain further understanding of the aetiology of the disease and elucidate new therapeutic targets. Methods The proteome of lumbar dorsal root ganglia and sciatic nerve of BKS-db/db mice, which contain a mutation of the leptin receptor and are an established type 2 diabetes model, was characterized for the first time by tandem mass tag labelling and mass spectrometry analysis. Results Proteomic analysis showed differentially expressed proteins grouped into functional clusters in db/db peripheral nerves compared to control mice, underlining reduced glycolytic and TCA cycle metabolism, higher lipid catabolism, upregulation of muscle-like proteins in DRG and downregulation in SCN, increased cytoskeleton-related proteins, a mild dysregulation of folding chaperones, activation of acute-phase and inflammatory response, and alterations in glutathione metabolism and oxidative stress related proteins. Conclusions Our data validate previous transcriptomic and metabolomic results and uncover new pathways altered in diabetic neuropathy. Our results point out that energetic deficiency could represent the main mechanism of neurodegeneration observed in diabetic neuropathy. These findings may provide important information to select appropriate targets to develop new therapeutic strategies.This work was supported by the Fundació Marató TV3 (grant 201607.10) and 2017 SGR1468 to M.C. M.L.J, A.O and S.V are recipients of predoctoral fellowships from Generalitat de Catalunya (2019FI_B2 00061; 2020FI_B2 00037 and 2020FI_B1 00054, respectively). The authors declare that there is no conflict of interest

GEODIVULGAR: Geología y Sociedad

Fac. de Ciencias GeológicasFALSEsubmitte

Estudio del papel de IR/IGF‐1R y GLP‐1R en el desarrollo de la enfermedad de alzheimer. Estrategias de terapia génica para reducir la sintomatología del modelo 3xTgAD

La Enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas incluyen no sólo la pérdida de memoria de los pacientes, sino también problemas en la función ejecutiva, cambios de personalidad, etc. Se trata de una enfermedad compleja, son numerosos los factores de riesgo que pueden estar implicados en su desarrollo y se observan también alteraciones a diferentes niveles, tanto neurohistológicas, como genéticas, metabólicas, etc. En los últimos años, se ha estudiado extensamente la implicación de la Diabetes Mellitus y la Resistencia a la Insulina como factores de riesgo para el desarrollo de la AD. Así, numerosos estudios demuestran que la administración de insulina es capaz de mejorar la memoria tanto en personas sanas como en pacientes de AD. También se ha demostrado que los péptidos IGF‐1 y GLP‐1, estrechamente relacionados con la vía de señalización de la insulina, pueden actuar como factores de crecimiento y neuroprotección a nivel del Sistema Nervioso Central. Además, los niveles de expresión de los receptores de insulina, IGF‐1 y GLP‐1, así como su capacidad de activación se encuentran significativamente reducidos en el cerebro de pacientes de AD y esto correlaciona con el avance de la enfermedad, especialmente con el avance de la patología amiloide. En esta tesis doctoral, demostramos que los niveles de mRNA de IGF‐1R aumentan significativamente en animales 3xTgAD de 9 meses, pero los niveles del receptor proteico total y activado se encuentran reducidos en animales 3xTgAD de 9 y 12 meses. Esta reducción coincide en el tiempo con el cambio en la acumulación de los péptidos desde una localización intraneuronal a una localización extraneuronal, y ambos fenómenos podrían estar relacionados. Para demostrar la implicación de IR/IGF‐1R y GLP‐1R en el correcto funcionamiento neuronal y en el desarrollo de los síntomas de la AD, hemos diseñado dos vectores adenoasociados (AAV) que expresan un shRNA‐IGF1R y un shRNA‐IR, respectivamente, y los hemos inyectado conjuntamente en el hipocampo de hembras 3xTgAD de 2 meses de edad. Este silenciamiento de la vía IR/IGF‐1R provocó un aumento en la acumulación intraneuronal de Aβ a los 4 meses de edad en comparación con la encontrada en hembras inyectadas con un shRNA‐scrambled. Por otra parte, también diseñamos dos vectores AAV para sobreexpresar el cDNA de IGF‐1R y GLP‐1R en el hipocampo y córtex prefrontal de animales 3xTgAD de 5 meses de edad. De esta manera hemos demostrado que la sobreexpresión de GLP‐1R, pero no la de IGF‐1R, consigue corregir los síntomas neuropsichiátricos asociados a la demencia (BPSD), así como la flexibilidad cognitiva de los machos 3xTgAD de 12 meses de edad. Esto correlaciona con una reducción en la acumulación de Aβ en el hipocampo, así como una reducción de la neuroinflamación y de la pérdida neuronal en el córtex cerebral. En las hembras, ambos tratamientos tienen efectos moderados sobre los BPSD, pero sólo la sobreexpresión de IGF‐1R consigue mejorar la capacidad de aprendizaje y memoria espacial de las hembras 3xTgAD de 12 meses de edad. Esto correlaciona con una reducción en la neuroinflamación en hipocampo y amígdala, una menor acumulación de la proteína tau fosforilada, así como una reducción de la pérdida neuronal en el córtex.Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder whose symptoms include not only memory loss, but also executive function problems, personality changes, etc. It is a complex disease, there are many risk factors implicated in its development and impairment in many aspects can be observed, as neurohistology, metabolism, genetics, etc. Diabetes Mellitus and Insulin Resistance have emerged in the late years as a risk factor for AD, as several studies demonstrate that insulin administration is able to improve memory in healthy patients as well as in AD patients, and the related peptides IGF‐1 and GLP‐1 can act as growth and neuroprotection factors in the Central Nervous System. Moreover, expression levels of IR, IGF‐1R, GLP‐1R, as well as their activation ability after binding of insulin, IGF‐1 and GLP‐1 to their corresponding receptors are impaired in brains of AD patients and this correlates to the stage of the disease, specially to the amyloid pathology. In this study, we demonstrate that IGF‐1R mRNA levels are significantly elevated in 3xTgAD animals when compared to WT at 9 months‐old, but there is a reduction at protein level and activation of IGF‐1R in 9 and 12 months‐old 3xTgAD animals. This reduction could be related to the change from an intra to an extraneuronal accumulation of Aβ peptides. To demonstrate the implications of IR/IGF‐1R and GLP‐1R for a correct neuronal function and in the developments of AD symptoms, we designed two AAV vectors expressing a shRNA‐IGF1R and a shRNA‐IR respectively, and we jointly injected them in the hippocampus of 2 months‐old 3xTgAD females. This IR/IGF‐1R silencing caused an increase in the intraneuronal Aβ accumulation at 4 months‐old when compared to females injected with a shRNA‐scrambled. We also designed two AAV vectors for the overexpression of IGF‐1R and GLP‐1R in the hippocampus and prefrontal cortex of 5months‐old 3xTgAD animals. We demonstrate that the overexpression of GLP‐1R, but not IGF‐1R, correct Behavioral and Psychiatric Symptoms associated to Dementia (BPSD) and cognitive flexibility in 12 months‐old 3xTgAD males, and this correlates with a reduction of Aβ accumulation in hippocampus, as well as with a reduction of neuroinflammation in amygdala and neuronal loss in cortex. In females, both treatments have moderate effect on BPSD, but only IGF‐1R overexpression improves spatial learning performance and spatial memory in 12 months‐old 3xTgAD females. This correlates with a reduction of neuroinflammation, accumulation of phosphorylated tau and neuronal loss in cerebral cortex

Guadalmedina Strategy for Malaga_EGM 2035

Esta publicación presenta la propuesta para el “concurso de ideas sobre la integración urbana del río Guadalmedina” elaborado desde el Laboratorio de Urbanismo de la Universidad de Granada en Febrero de 2012, con el que se ganó el premio tercer accesit. Son un conjunto de acciones a corto, medio y largo plazo que se orientan a un objetivo común: la mejora urbanística y ambientaldel cauce del Guadalmedina y su entorno, desde los montes al mar. El diseño del cauce fluvial es solamente una parte muy reducida de lo que se propone: un cambio fundamental en la gestión, en la participación pública, en la integración de políticas de rehabilitación y de reurbanización de las barriadas y en la mejora de una movilidad más eficiente, igualitaria y respetuosa de los valores ambientales, más transporte público y menos coche. Se usará el cauce sin temor, como lugar de cohesión de todos los barrios de su entorno.This is a publication that presents the proposal to the "contest of ideas about urban integration Guadalmedina River" drawn from the Urban Laboratory, University of Granada, February 2012, . They are a set of short, medium and long term that focus on a common goal: improving urban and environmental riverbed of Guadalmedina and its surroundings, from the mountains to the sea. The design of the river channel is only a very small part of what is proposed: a fundamental change in management, public participation, policy integration in rehabilitation and redevelopment of slums and improving mobility more efficient, equitable and respectful of environmental values, more public transit and less car. Will use the riverbed without fear, as a place of unity of all neighborhoods of their environment