Biodisponibilidad de marbofloxacina en llamas, post administración subcutánea

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Evolución de los niveles séricos de enrofloxacina y su metabolito activo, ciprofloxacina, tras administración intramuscular y subcutánea en llamas

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Farmacoalegría

Sección Deptal. de Historia del Arte III (Contemporáneo)Fac. de Bellas ArtesFALSEsubmitte

Comportamiento farmacocinético de la marbofloxacina y de la enrofloxacina en llamas ("Lama glama")

La marbofloxacina y la enrofloxacina son antimicrobianos pertenecientes al grupo de las fluoroquinolonas, desarrolladas exclusivamente para uso veterinario, que han demostrado poseer unas características farmacocinéticas adecuadas para su uso en diversas especies. El objetivo de este trabajo fue definir el comportamiento farmacocinético de la marbofloxacina y enrofloxacina en llamas (Lama glama), a dosis de 5 mg/kg de peso corporal. Para ello se estudió la disposición del fármaco tras la administración intravenosa, intramuscular y subcutánea en dosis única y subcutánea en dosis múltiple (marbofloxacina: 5 administraciones, intervalo de dosis τ = 24 horas; enrofloxacina: 9 administraciones, intervalo de dosis τ = 12 horas), así como una presentación LA (duración prolongada) de enrofloxacina, a dosis de 15 mg/kg pv, en dosis única y múltiple (2 administraciones, intervalo de dosis τ = 72 horas). Marbofloxacina: Tras su administración intravenosa, presentó un alto valor de distribución Vz (1,26 L/kg), una eliminación relativamente lenta (Cl = 0,09 L/kg*h; t1/2λ = 9,16 h) y una prolongada permanencia en el organismo (MRTlast = 7,3 h). En las administraciones intramuscular y subcutánea a dosis única, presentaron una alta biodisponibilidad (F = 128,14 % IM y 148,42 % SC), una Cmax de 7,43 μg/ml para la vía IM y 6,94 μg/ml para la vía SC y un Tmax de 1,17 h (IM) y 1,83 h (SC). Su permanencia en el organismo es relativamente larga con valores de t1/2λ = 8,47 h para la vía IM y 6,26 h para la vía SC y de MRTlast = 8,21 h para la vía IM y 8,27 h, para la vía SC. Tras las administraciones múltiples no se apreciaron procesos de acumulación. La comparación entre las diferentes vías estudiadas (IV, IM, SCdu y SCdm), puso de manifiesto la ausencia de diferencias estadísticas, en los diferentes parámetros farmacocinéticos estudiados, a excepción de t1/2λ entre la IV con la IM y entre la 3ª y 5ª dosis de SCdm. También el MRT presentó diferencias entre la 3ª dosis SC y la 1ª dosis SC y SCdu. Enrofloxacina: Tras su administración IV, presentó un valor intermedio de distribución (Vz = 0,64 L/kg), una eliminación lenta (Cl = 0,11 L/kg*h; t1/2λ = 4,08 h) y una permanencia en el organismo menor que la marbofloxacina (MRTlast = 4,64 h). Las administraciones IM y SC mostraron una alta biodisponibilidad (F = 94,07 % para la vía IM y 88,31 % para la vía SC), una Cmax de 3,78 μg/ml para la vía IM y 3,26 μg/ml para la vía SC y un Tmax de 2,17 h para la vía IM y 2,50 h para la vía SC. La permanencia en el organismo es semejante a la lograda por vía IV (t1/2λ = 5,04 h y 3,98 h y MRTlast = 7,28 h y 7,40 h, para las administraciones IM y SC respectivamente).Tras las nueve administraciones cada 12 horas, no se apreciaron procesos de acumulación. La comparación entre las diferentes vías estudiadas (IV, IM, SCdu y SCdm), puso de manifiesto la ausencia de diferencias estadísticamentesignificativas, en los diferentes parámetros farmacocinéticos estudiados, a excepción de la t1/2λ entre la 1º dosis SCdm con la IV y SCdu y entre la 9ª SCdm con IV e IM; el MRT presentó diferencias entre IV, IM y SCdu. La presentación LA en dosis única mostró una menor biodisponibilidad (F = 53,31 %), con una Cmax de 4,92 μg/ml y más del doble de tiempo en alcanzar esta concentración frente a la formulación convencional (Tmax =7,33 h). En cambio el tiempo de permanencia se alarga notablemente (t1/2λ = 6,47 h y MRTlast = 11,91 h). La formulación LA administrada por la vía subcutánea en dosis múltiple no presentó diferencias estadísticamente significativas. En conjunto el comportamiento farmacocinético de marbofloxacina y enrofloxacina en las llamas es parecido al de otros camélidos (alpacas y camellos), presentando una Cmax superiores al resto de especies, pero tardan más tiempo en alcanzarlo. En el caso de la marbofloxacina, la t1/2λ y el MRT son ligeramente superiores a los de otras especies; esto indica que el tiempo de permanencia del fármaco en el organismo es mayor para esta especie, hecho que pudiera estar relacionado con el bajo valor de aclaramiento y capacidad de extracción (E = 2,1%), relacionado a su vez entre otros factores, con la capacidad de filtración glomerular. Los camélidos son capaces de pasar muchas horas en condiciones de privación de agua. En el caso de la enrofloxacina, los parámetros relacionados con la permanencia en el organismo, son semejantes a los de otras especies de camélidos o rumiantes, manteniendo igualmente un bajo valor de aclaramiento y capacidad de extracción (E = 2,6%). Con los regímenes posológicos estudiados (vías de administración, dosis e intervalo de dosis) y basándonos en los datos obtenidos en los diferentes índices (Cmax/MIC , AUC/MIC, AUC/MPC y T>MPC), la marbofloxacina y la enrofloxacina demuestran su posible eficacia frente al tratamiento de procesos infecciosos digestivos y respiratorios causados por las bacterias seleccionadas y consideradas principales responsables de este tipo de patologías en las llamas; e incluso, a esta dosis (5 mg/kg), se considera posible reducir el riesgo de selección de cepas mutantes resistentes. Por último, los índices AUC/MIC y AUC/MPC son más favorables para la marbofloxacina y similares para la enrofloxacina en las administraciones extravasculares (SC e IM) frente a la administración IV, por lo que estas vías resultan más recomendables desde el punto de vista clínico. [ABSTRACT] Marbofloxacin and enrofloxacina are antibacterial agents belong to the group of the fluoroquinolones. They are developed exclusively for veterinary use, have shown adequate pharmacokinetic characteristics in several species. The goal of this work was to study the pharmacokinetic behavior of marbofloxacin and enrofloxacina in llamas (Lama glama) with a dose of 5 mg/kg bw. We studied the disposition of the drug after IV, IM and SC administration in single dose and SC in multiple dose (marbofloxacin: 5 administrations, interval dosage τ = 24 h; enrofloxacin: 9 administrations, interval dosage τ = 12 h) as a LA (Long Acting) presentation of enrofloxacin in dose of 15 mg/kg bw in single and multiple dose (2 administrations, interval dosage τ = 72 h). Marbofloxacin: the IV administration had a high value of volume of distribution Vz (1.26 L/kg), a relatively slow elimination (Cl = 0.09 L/kg*h; t1/2λ = 9.16 h) and a slightly higher permanence (MRTlast = 7.3 h). The single dose IM and SC administration showed a high bioavailability (F = 128.14 % IM and 148.42 % SC), a Cmax of 7.43 μg/ml for IM and 6.94 μg/ml for SC and a Tmax of 1.17 h (IM) and 1.83 h (SC). Its permanence is relatively long with values of t1/2λ = 8.47 h for IM and 6.26 h for SC and MRTlast = 8.21 h for IM and 8.27 h for SC. After multiple administrations it revealed no accumulation processes. The comparison between the different routes studied (IV, IM, SCsd and SCmd), revealed the absence of statistical differences in the pharmacokinetic parameters studied, except t1/2λ between the IM and IV, andbetween the 3th and 5th doses in SCmd administration. MRT also showed differences between the 3th SCmd and 1st SCmd and SCsd doses. Enrofloxacin: After intravenous administration, it showed an intermediate volume of distribution (Vz = 0.64 L / kg), a slow elimination (Cl = 0.11 L/kg*h; t1/2λ = 4.08 h) and a permanence less than marbofloxacin (MRTlast = 4.64 h). The IM and SC administrations showed a high bioavailability (F = 94.07% for IM and 88.31% for SC), a Cmax of 3,78 μg/ml for IM and 3.26 μg/ml SC and a Tmax of 2.17 h for IM and 2.50 h for SC. The permanence is similar to intravenous administration (t1/2λ = 5.04 h and 3.98 h and MRTlast = 7.28 h and 7.40 for IM and SC administration, respectively). There were no processes of accumulation, after 9 doses every 12 horas. The comparison among the different routes studied (IV, IM, SCsd and SCmd administration), revealed the absence of significant differences in the pharmacokinetic parameters studied, except for the t1/2λ between 1st SCsd with the IV and SCsd and between the 9th SCmd IV and IM; the MRT showed differences between IV, IM and SCsd administration. The presentations of enrofloxacin LA in single dose showed a lower bioavailability (F = 53.31%), with a Cmax of 4.92 μg/ml and took more than twice as long time to reach this concentration compared with the conventional formulation (Tmax = 7.33 h). In contrast, the residence time is lengthened significantly (t1/2λ = 6.47 h and MRTlast = 11.91 h). LA formulation administered subcutaneously in multiple doses showed no statistically significant differences. Overall, the pharmacokinetic behavior of marbofloxacin and enrofloxacin in the llamas is similar to other camelids (alpacas and camels), showing a higher Cmax regarded to other species but taking longer to reach it. In the case of marbofloxacin, the t1/2λ and MRT are slightly higher than those of other species, indicating that the MRT of drug in the body is greater for this specie, a fact that may be related to the low value of clearance and extraction capacity (E = 2.1%), linked between other factors with the glomerular filtration capacity. The camels are able to spend many hours under water deprivation. In the case of enrofloxacin, the parameters related to the permanence, are similar to those of other species of camelids or ruminants, also maintaining a low value of clearance and extraction capacity (E = 2.6%). Taking into account the dosing regimens studied (routes of administration, dosage and dosing interval) and based on rates obtained at different efficacy indices (Cmax/MIC, AUC/MIC, AUC/MPC and T>MPC), marbofloxacin and enrofloxacin have demonstrated their potential effectiveness to treat diarrheas and respiratory infections caused by selected bacteria and which are considered the most responsible for this type of pathologies in the llamas, and even at the studied dose (5 mg/kg) to reduce the risk of selection of resistant mutant strains. Finally the indices AUC/MIC and AUC/MPC are more favorable, in the case of marbofloxacin and similar in the case of enrofloxacin, for extravascular administrations (SC and IM) against the IV, therefore these routes are the most recommendable from a clinical standpoint

Population pharmacokinetics and pharmacokinetic/pharmacodynamic evaluation of marbofloxacin against Coagulase-negative staphylococci, Staphylococcus aureus and Mycoplasma agalactiae pathogens in goats

Marbofloxacin is a broad-spectrum fluoroquinolone, and an extra-label use has been reported in horse, sheep and goat. However, extrapolation of dosage regimens from cattle to horse and small ruminants could lead to incorrect dosing due to pharmacokinetic differences among species, increasing the risk of antimicrobial resistance or toxicity. Pharmacokinetic properties of marbofloxacin, including PK/PD analysis, have been studied by intravenous, intramuscular and subcutaneous administration in lactating and non-lactating goats. A population pharmacokinetic model of marbofloxacin in goats was built using 10 pharmacokinetic studies after intravenous, intramuscular, and subcutaneous administration at a dose of 2, 5 and 10 mg/kg. Serum or plasma and milk concentration-time profiles were simultaneously fitted with a non-linear mixed effect model with Monolix software. Level of milk production (lactating and non-lactating) and health status (healthy and un-healthy) were retained as covariates on volume of distribution and clearance. Marbofloxacin concentrations were well described in plasma/serum and milk by the population model. Simulated dose regimens of marbofloxacin administered at 2, 5 and 10 mg/kg by intramuscular route for five days were evaluated (n = 5000 per group). Steady-state fAUCs for each dose regimen were obtained. Probability of target attainment of fAUC/MIC ratios were determined and PK/PDco values (highest MIC for which 90% of individuals can achieve a prior numerical value of the fAUC/MIC index) were established using Monte Carlo simulations (n = 50,000). MIC values for wild type isolates of Staphylococcus aureus, coagulase negative staphylococci, and Mycoplasma agalactiae were determined and tentative epidemiological cutoff (TECOFF) were obtained at 1.0, 0.5 and 0.5 mg/L, respectively. The PK/PDco for the dose regimen of 2 mg/kg/24 h and 5 mg/kg/24 h (0.125 and 0.25 mg/L) were lower than TECOFF (0.5 and 1 mg/L). The dosage regimen of 10 mg/kg/24 h was adequate for intermediate MIC values of 0.125–0.50 mg/L and could be effective for a population with a target fAUC/MIC ratio ˂ 48 for Coagulase negative staphylococci and Mycoplasma agalactiae, but not for Staphylococcus aureus. Results obtained in this study could be taken as a starting point by committees that set the clinical breakpoints and justifies expert rules to optimize marbofloxacin dose regimens.Fil: Serrano Rodríguez, Juan Manuel. Universidad de Córdoba; EspañaFil: Fernández Varón, Emilio. Universidad de Granada; EspañaFil: Cárceles Rodríguez, Carlos Mario. Universidad de Murcia; EspañaFil: San Andrés Larrea, Manuel Ignacio. Universidad Complutense de Madrid; EspañaFil: Rubio Langre, Sonia. Universidad Complutense de Madrid; EspañaFil: de la Fe, Christian. Universidad de Murcia; EspañaFil: Waxman Dova, Samanta. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Veterinarias. Cátedra de Anestesiología y Algiología; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Parque Centenario; ArgentinaFil: Bhardwaj, Pallavi. CSK Himachal Pradesh Agricultural University; IndiaFil: Sidhu, Pritam Kaur. Boehringer Ingelheim Animal Health; Estados UnidosFil: Litterio, Nicolas Javier. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Lorenzutti, Augusto Matías. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; Argentin

Audiovisual material on network as a facilitator of meaningful learning of pharmacology

El aprendizaje de la farmacología conlleva una serie de dificultades debido a la gran cantidad de conceptos nuevos y la complejidad de alguno de ellos, añadidos a una terminología aislada que impone muchas veces el uso único e inadecuado de la capacidad memorística que consumen esfuerzos de profesores y alumnos y que fácilmente van a caer en el olvido [Kwan, 2004]. Asimismo debemos señalar que nos encontramos desarrollando un plan de estudios que impone una carga excesiva de contenidos para el estudiante y muy comprimida en el tiempo, por lo que no hay posibilidad de asimilar, con tranquilidad, algunos conceptos fundamentales y básicos de la farmacología. El aprendizaje de la farmacología tiene la necesidad de incluirse como uno de los componentes de la enseñanza de las ciencias de la salud agilizando la adquisición de conocimientos en un marco en el que sea posible visibilizar la aplicación de conocimientos previos adquiridos en otras asignaturas (bioquímica, fisiología…) y su aplicación futura en la farmacoterapéutica. La enseñanza de la Farmacología se presta bien al empleo de medios audiovisuales que reduzcan el grado de abstracción con el que los estudiantes deben hacer frente para comprender la cada vez más profundo y especializado desarrollo científico de los conocimientos farmacológicos. La Farmacología se encuentra en la interface entre las disciplinas básicas (Anatomía, Fisiología…) y las clínicas (Patología, Cirugía…) de las distintas titulaciones en Ciencias de la Salud (Medicina, Veterinaria, Farmacia...). Una forma de integrar eficazmente los aspectos básicos y clínicos, y facilitar su aprendizaje significativo (duradero, funcional, interactivo…) es la utilización de medios audiovisuales que permitan la visualización de múltiples circunstancias desencadenadas por el efecto de un determinado fármaco en un sistema biológico y que constituirán la base de la elección del mejor tratamiento farmacológico en situaciones clínicas relevantes, de forma que sean los estudiantes quienes realicen el análisis y su autoaprendizaje [Ausubel 1973, 2002]. Nos hemos planteado la utilización del viejo recurso audiovisual como herramienta facilitadora de aprendizaje significativo de Farmacología, mediante la selección de tutoriales interactivos significativos en el contexto del mecanismo de acción de los fármacos y a su vez responder a los objetivos educacionales planteados dentro del plan de estudios. Estos materiales de corta duración que permitan adquirir y contextualizar los conocimientos farmacológicos de una manera fácil y eficaz, caracterizada por presentar de forma atractiva y visual, temas de elevada complejidad intrínsecos a esta materia. Mediante una estrecha colaboración entre profesores y estudiantes se llevara a cabo una búsqueda de información, en libros clásicos especializados así como en artículos de impacto internacional de reciente publicación que se adaptarán de una manera visual y dinámica a las necesidades de los estudiantes. Con el objeto de obtener la más amplia variedad de información y retroalimentación a este respecto, se colabora con Facultades de Veterinaria y Farmacia peruanas con las que mantenemos una fluida colaboración docente a través de TICs desde el curso 2013-2014 (PIMCD 255). Este proyecto, incluye también conocimientos transversales como son los principios de tecnología farmacéutica que está incluida de manera sucinta en un parte del programa de Farmacología y Farmacia de la Facultad de Veterinaria (UCM).Sección Deptal. de Farmacología y Toxicología (Veterinaria)Fac. de VeterinariaFALSEUniversidad Complutense de Madridsubmitte