Invasive Infektionen durch Paecilomyces variotii und Purpureocillium lilacinum: Epidemiologie, prädisponierende Faktoren, Diagnostik, Management und Verlauf

Mykosen durch seltene Schimmelpilze stellen aufgrund verschiedener diagnostischer und therapeutischer Fallstricke eine klinische Herausforderung dar. Die beiden Schimmelpilze Paecilomyces variotii und Purpureocillium lilacinum wurden in den letzten Jahren vermehrt als ursächlich für invasive Infektionen bei vornehmlich immungeschwächten Wirten beschrieben. Das Management von Infektionen mit P. variotii und P. lilacinum basierte bisher auf Daten aus Resistenztestungen und einzelnen Fallberichten oder kleinen Fallserien. Mit den vorliegenden Analysen wollen wir eine Grundlage für die klinische Entscheidungsfindung bei invasiven Infektionen durch P. variotii und P. lilacinum schaffen. Dazu wurden weltweit Fälle im internationalen Fungiscope®-Register für seltene Pilzinfektionen zusammengetragen und gemeinsam mit den in der Literatur berichteten Fällen bezüglich Epidemiologie, prädisponierender Faktoren, klinischer Charakteristika, Diagnostik, therapeutischer Maßnahmen und Behandlungsergebnissen ausgewertet. Wir identifizierten 59 Fälle mit invasiven Infektionen durch P. variotii und 101 Fälle durch P. lilacinum. Für P. variotii zeigte sich als wichtigster prädisponierender Faktor das Vorhandensein von Fremdmaterial in 29 Fällen (49,2 %), wobei Peritonealdialysekatheter (n = 20, 33,9 %) und Herzklappenprothesen (n = 6, 10,2 %) den größten Anteil ausmachten. Auch hämatologische oder onkologische Erkrankungen (n = 19, 32,2 %), chirurgische Eingriffe (n = 11, 18,6 %) und Diabetes mellitus (n = 10, 16,9 %) begünstigen das Auftreten von invasiven P. variotii-Infektionen. Die wichtigsten prädisponierenden Faktoren für eine Infektion mit P. lilacinum waren hämatologische und onkologische Erkrankungen (n = 31 Fälle, 30,7 %), eine Behandlung mit Kortikosteroiden (n = 27, 26,7 %), Zustand nach Organtransplantation (n = 26, 25,7 %) und Diabetes mellitus (n = 19, 18,8 %). Die häufigsten von P. variotii betroffenen Organe waren das Peritoneum (n = 20, 33,3 %) und die Lunge (n = 16, 27,1 %). Eine Dissemination trat in 14 Fällen (23,7 %) auf. Durch P. lilacinum waren zumeist die Haut (n = 37/101, 36,6 %) und die Lunge (n = 26/101, 25,7 %) betroffen. Zu einer Dissemination kam es in 22 Fällen (21,8 %). Schmerzen und Fieber waren bei beiden invasiven Pilzinfektionen die häufigsten Symptome (n = 35, 59,3 % bzw. n = 33, 55,9 % für P. variotii, n = 40, 39,6 % bzw. n = 34, 33,7 % für P. lilacinum). Die Diagnose erfolgt in beiden Kohorten fast ausschließlich mittels phänotypischer Methoden und wurde in 58 Fällen (98,3 %) bzw. 98 Fällen (97,0 %) durch kulturelle Anzucht gestellt. Die Rate an Durchbruchsinfektionen lag bei 13,6 % (n = 8) für P. variotii und bei 9,9 % (n = 10) für P. lilacinum. Zur Therapie der P. variotii-Infektionen wurden bei 52 Patientinnen und Patienten (88,1 %) systemisch Antimykotika eingesetzt. Amphotericin B war dabei das am häufigsten verabreichte Antimykotikum (n = 39, 66,1 %). Itraconazol kam in 15 (25,4 %) und Posaconazol in 8 Fällen (13,6 %) zum Einsatz. Die klinischen Isolate von P. variotii waren häufig resistent gegen Voriconazol, während die oben genannten Antimykotika eine gute in vitro-Aktivität zeigten. Bei P. lilacinum-Infektionen wurde eine systemische antimykotische Behandlung in 90 Fällen (89,1 %) durchgeführt. Die am häufigsten eingesetzten Antimykotika waren Voriconazol (n = 51, 56,7 %) und Itraconazol (n = 26, 28,9 %). Die klinischen Isolate von P. lilacinum waren häufig resistent gegen Amphotericin B, während Posaconazol und Voriconazol eine gute in vitro-Aktivität zeigten. Die Empfindlichkeitstestung gegenüber Echinocandinen zeigte sehr heterogene Resultate. Blutstrominfektionen und Infektionen des Zentralnervensystems verursachten eine hohe Sterblichkeit bei P. variotii. Die Gesamtmortalität betrug 28,8 %. Bei Infektionen mit P. lilacinum betrug die Gesamtmortalität 21,8 % (n = 22). Dabei war der Einsatz von Amphotericin B in der Behandlung von P. lilacinum-Infektionen mit einer signifikant höheren Sterblichkeitsrate verbunden als der Einsatz anderer Antimykotika (n = 13/33, 39,4 %, p <0,001). P. variotii und P. lilacinum verursachen beide lebensbedrohliche invasive Infektionen mit hoher Letalität insbesondere in immungeschwächten und kritisch kranken Patientinnen und Patienten. Einliegendes Fremdmaterial stellt dabei den wichtigsten prädisponierenden Faktor für Infektionen mit P. variotii dar. Patientinnen und Patienten, die sich einer Peritonealdialyse unterziehen, sind besonders gefährdet. Amphotericin B, Itraconazol und Posaconazol sind die Substanzen der Wahl zur systemischen Pharmakotherapie. Eine Kombination mit Flucytosin kann in Betracht gezogen werden. P. lilacinum tritt hauptsächlich als Weichteil-, Lungen- oder disseminierte Infektion in immungeschwächten Populationen auf. Die Behandlungsergebnisse sind bei Patientinnen und Patienten, die mit Triazolen behandelt werden, besser als mit Amphotericin B-Formulierungen. Ein multidisziplinäres Management ist für beide Mykosen von entscheidender Bedeutung und sollte eine schnelle und sichere Diagnosestellung unter Nutzung molekularer Techniken sowie eine prompte Behandlungseinleitung mit wirksamen systemischen Antimykotika umfassen. Aufgrund intrinsischer Resistenzen sind eine Identifizierung auf Spezieslevel und eine Empfindlichkeitstestung für beide Pilze unerlässlich

Antifungal prophylaxis and pre-emptive therapy: When and how?

The growing pool of critically ill or immunocompromised patients leads to a constant increase of life-threatening invasive infections by fungi such as Aspergillus spp., Candida spp. and Pneumocystis jirovecii. In response to this, prophylactic and pre-emptive antifungal treatment strategies have been developed and implemented for high-risk patient populations. The benefit by risk reduction needs to be carefully weighed against potential harm caused by prolonged exposure against antifungal agents. This includes adverse effects and development of resistance as well as costs for the healthcare system. In this review, we summarise evidence and discuss advantages and downsides of antifungal prophylaxis and pre-emptive treatment in the setting of malignancies such as acute leukaemia, haematopoietic stem cell transplantation, CAR-T cell therapy, and solid organ transplant. We also address preventive strategies in patients after abdominal surgery and with viral pneumonia as well as individuals with inherited immunodeficiencies. Notable progress has been made in haematology research, where strong recommendations regarding antifungal prophylaxis and pre-emptive treatment are backed by data from randomized controlled trials, whereas other critical areas still lack high-quality evidence. In these areas, paucity of definitive data translates into centre-specific strategies that are based on interpretation of available data, local expertise, and epidemiology. The development of novel immunomodulating anticancer drugs, high-end intensive care treatment and the development of new antifungals with new modes of action, adverse effects and routes of administration will have implications on future prophylactic and pre-emptive approaches

Genotype-Phenotype Correlations in Charcot-Marie-Tooth Disease Due to MTMR2 Mutations and Implications in Membrane Trafficking

Charcot-Marie-Tooth type 4 (CMT4) is an autosomal recessive severe form of neuropathy with genetic heterogeneity. CMT4B1 is caused by mutations in the myotubularin-related 2 (MTMR2) gene and as a member of the myotubularin family, the MTMR2 protein is crucial for the modulation of membrane trafficking. To enable future clinical trials, we performed a detailed review of the published cases with MTMR2 mutations and describe four novel cases identified through whole-exome sequencing (WES). The four unrelated families harbor novel homozygous mutations in MTMR2 (NM_016156, Family 1: c.1490dupC; p.Phe498IlefsTer2; Family 2: c.1479+1G>A; Family 3: c.1090C>T; p.Arg364Ter; Family 4: c.883C>T; p.Arg295Ter) and present with CMT4B1-related severe early-onset motor and sensory neuropathy, generalized muscle atrophy, facial and bulbar weakness, and pes cavus deformity. The clinical description of the new mutations reported here overlap with previously reported CMT4B1 phenotypes caused by mutations in the phosphatase domain of MTMR2, suggesting that nonsense MTMR2 mutations, which are predicted to result in loss or disruption of the phosphatase domain, are associated with a severe phenotype and loss of independent ambulation by the early twenties. Whereas the few reported missense mutations and also those truncating mutations occurring at the C-terminus after the phosphatase domain cause a rather mild phenotype and patients were still ambulatory above the age 30 years. Charcot-Marie-Tooth neuropathy and Centronuclear Myopathy causing mutations have been shown to occur in proteins involved in membrane remodeling and trafficking pathway mediated by phosphoinositides. Earlier studies have showing the rescue of MTM1 myopathy by MTMR2 overexpression, emphasize the importance of maintaining the phosphoinositides equilibrium and highlight a potential compensatory mechanism amongst members of this pathway. This proved that the regulation of expression of these proteins involved in the membrane remodeling pathway may compensate each other's loss- or gain-of-function mutations by restoring the phosphoinositides equilibrium. This provides a potential therapeutic strategy for neuromuscular diseases resulting from mutations in the membrane remodeling pathway

EQUAL Trichosporon Score 2022: an ECMM score to measure QUALity of the clinical management of invasive Trichosporon infections

Background Invasive infections due to Trichosporon spp. are life-threatening opportunistic fungal infections that require complex clinical management. Guidelines assist clinicians but can be challenging to comply with. Objectives To develop a scoring tool to facilitate and quantify adherence to current guideline recommendations for invasive trichosporonosis. Methods We reviewed the current guideline for managing rare yeast infections (ECMM, ISHAM and ASM). The most important recommendations for diagnosis, treatment and follow-up were assembled and weighted according to their strength of recommendation and level of evidence. Additional items considered highly relevant for clinical management were also included. Results The resulting EQUAL Trichosporon Score 2022 comprises 18 items, with a maximum score of 39 points. For diagnostics, seven or eight items, depending on whether organ involvement is present or not, apply, resulting in a maximum of 18 or 21 points. Recommendations on diagnostics include imaging, infectious diseases expert consultation, culture, microscopy, molecular techniques, histopathology, and susceptibility testing. For treatment, six recommendations with a maximum of ten points were identified, with two additional points for organ involvement and one point for second-line treatment in uncontrolled disease. Treatment recommendations include immediate initiation, source control, pharmacological treatment, therapeutic drug monitoring, treatment duration and surgical intervention. Follow-up comprises two items with five points maximum, covering follow-up blood cultures and imaging. Conclusions The EQUAL Trichosporon Score weighs and aggregates factors recommended for optimal management of Trichosporon infections. It provides a tool for antifungal stewardship as well as for measuring guideline adherence, but remains to be correlated with patient outcomes

Reason and reality-identifying barriers to patient enrolment for clinical trials in invasive candidiasis

Objectives Enrolment of subjects to clinical trials investigating novel drugs for infectious diseases is an ongoing challenge. In this study, we evaluate factors associated with non-enrolment in treatment trials for invasive candidiasis. Methods We conducted a retrospective review of pre-screening logs of patients that were assessed for enrolment in the three clinical trials ACTIVE (NCT00413218), APX001-201 (NCT03604705) and ReSTORE (NCT03667690), investigating novel drugs for invasive candidiasis between September 2007 and August 2021 to identify reasons for study ineligibility. Results Two hundred and fifty-six patients with invasive candidiasis were identified for potential study participation with n = 154 for the ACTIVE trial, n = 89 for APX001-201 and n = 13 for ReSTORE. Half of the potential participants were unable or unwilling to consent. We further identified comorbid conditions such as hepatic or renal impairment [21 hepatic and renal cases (13.6%) in ACTIVE; 12 hepatic (13.5%) and 28 renal cases (31.5%) in APX], prior antifungal treatment [11 cases (7.1%) in ACTIVE; 16 (18.0%) in APX; 7 (38.5%) in ReSTORE] and the last positive culture obtained >= 96 h prior to dosing [1 case (0.6%) in ACTIVE; 7 (7.9%) in APX; 5 (38.5%) in ReSTORE] as relevant reasons for non-enrolment. We also identified criteria repetitively used in the analysed studies that did not contribute substantially to ineligibility rates. Ultimately, 254/256 patients (99.2%) were ineligible for enrolment in the respective trial. Conclusions This study identified barriers to enrolment in clinical trials assessing novel antifungal agents in invasive candidiasis. Identification of eligibility criteria associated with non-enrolment allows modification of future trial designs and may ultimately result in higher recruitment rates