Titre en anglais non fourni.

Ce travail de thèse a porté sur l’étude structurale de peptides urotensinergiques humains par DC, RMN etmodélisation moléculaire. L’hUII (11 aa) et son analogue l’URP (8 aa) sont considérés comme les peptides vasoactifs les plus puissants connus à ce jour et sont impliqués dans divers systèmes biologiques, notamment le système cardiovasculaire et la prolifération des cellules tumorales. Ces deux peptides sont des ligands endogènes d'un RCPG, l’UT. Ils peuvent exercer des actions physiologiques communes mais aussi divergentes. Afin d’apporter des éléments permettant une meilleure compréhension de leurs activités biologiques, nous avons, dans un premier temps, déterminé la structure 3D de trois agonistes (hUII4-11, URP,P5U) et d’un antagoniste (urantide) dans un milieu micellaire mimant les membranes des cellules eucaryotes, le DPC. Dans les quatre peptides, nous avons observé la présence de deux conformations majoritaires du pont disulfure, RHStaple et LHHook, qui sont connues pour être essentielles à l’activité biologique. Nous avons mis en évidence une différence de nature de coude entre les agonistes (coude β de type I) et l’antagoniste (coude β de type II’). Nos analyses ont également permis de montrer l’existence de variations d’orientation des chaînes latérales des résidus F6, Y9 et plus spécialement celle de W7 entre les agonistes etl’antagoniste. Le groupe indole du D-W7 présente ainsi une rotation de 180°. Dans un deuxième temps, nous avons mis en évidence un impact de la concentration sur la conformation de l’hUII qui n’est pas observé pour l’URP. Ce phénomène d’auto-association pourrait avoir une influence sur l’interaction avec le récepteur et être à l’origine des divergences d’activités biologiques entre l’hUII et l’URP.This work aims to characterize the structure of human urotensinergic peptides by CD, NMR and molecular modelling. hUII (11 aa) and its analogue URP (8 aa) are considered as the most potent vasoactive peptides known so far and are involved in various biological systems, including the cardiovascular system and tumor cell proliferation. These two peptides are endogenous ligands of a GPCR, UT, and exert common but also divergent physiological actions. In order to gain a better understanding of their biological activities, we determined the structures of three agonists (hUII4-11, URP, P5U) and one antagonist (urantide), in DPC micelles, a cellular eukaryotic mimetic membrane. For all peptides, we observed the presence of two major forms of the disulfide bridge, RHStaple and LHHook, which are known to be essential for biological activity. We showed a difference in the turn nature between agonists (type I β turn) and the antagonist (type II’ β turn). Our analyses also revealed that, in agonists and antagonist, the side chain orientations of residues F6, Y9 and more specifically W7 were different. Indeed, the indole group of D-W7 exhibited a 180° rotation. Secondly, we showed that, contrary to URP, the conformation of hUII was dependent on concentration. This selfassembly phenomenon may impact the interaction with the receptor and be responsible for the differential biological activities of hUII and URP

Conformational studies of urotensinergic peptides using NMR and molecular modelling, in DPC micelles

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Conformational studies of urotensinergic peptides using NMR and molecular modelling, in DPC micelles

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Comparative structural analyses of urotensinergic peptides by CD spectroscopy, NMR and Molecular Modelling

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Comparative structural analyses of urotensinergic peptides by CD spectroscopy, solution NMR and molecular modelling

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Site‐Selective Pd‐Catalysed Fujiwara‐Moritani type Reaction of N,S ‐Heterocyclic Systems with Olefins

International audienceAbstract Dihydro‐1,4‐thiazine skeletons bearing olefin fragment at their α‐position were prepared through a Pd(OAc) 2 ‐catalysed Fujiwara‐Moritani type reaction via C−H alkenylation with olefins. This approach is selective, generalizable to a wide range of olefins and requires only 1 eq. of Ag 2 CO 3 without the need of co‐oxidant. The C−H bond activation proved to be strongly dependent on the olefin's substitution while unfused dihydro‐1,4‐thiazines seemed to be affected by the oxidation state of the sulfur atom. The utility of olefins obtained was demonstrated by their implication in the dipolar cycloaddition reaction with a non‐stabilized azomethine ylide. magnified imag