IL-1β and ADAM17 are central regulators of β-defensin expression in Candida esophagitis

Der Gastrointestinaltrakt ist mit einer großen Anzahl von Mikroorganismen besiedelt. Unter normalen Bedingungen verhindern epitheliale Abwehrmechanismen eine Infektion durch diese Erreger. Prädisponierende Bedingungen können die Balance zwischen epithelialen Abwehrmechanismen und der Pathogenität der luminalen Mikroorganismen entscheidend verändern. Dies kann lebensbedrohliche Infektionen mit diesen ansonsten ungefährlichen Keimen zur Folge haben. Antimikrobielle Peptide sind wichtige Bestandteile der epithelialen Abwehrmechanismen. In der vorliegenden Arbeit sollten die Rolle gastrointestinaler Abwehrmechanismen und hier vor allem die der antimikrobiellen Peptide bei der Candida-Ösophagitis untersucht werden. Die Candida-Ösophagitis repräsentiert eine ernste Bedrohung für einen immunkompromittierten Patienten. Der Verlauf der Infektion ist sowohl durch die Pathogenität des Pilzes als auch durch die Funktionalität der epithelialen Abwehr des Patienten geprägt. Human β-defensine stellen eine zentrale Komponente der mukosalen angeborenen Abwehr dar. Es gelang uns zu zeigen, dass hBD-2 und hBD-3 durch eine Interaktion epithelialer Zellen mit mononukleären Zellen des peripheren Blutes im Rahmen der Candida-Ösophagitis vermehrt exprimiert werden. Hierbei sind divergente Signalwege, die NFκB oder AP-1 abhängig sind, von entscheidender Bedeutung. Ziel der Arbeit war die Aufklärung der Mechanismen, die zur Induktion von hBD-2 und hBD-3 als Antwort auf eine Infektion des Ösophagus mit C. albicans führen. Um die Mechanismen weiter aufzuklären, welche die hBD-2 und hBD-3 Expression während einer Candida-Ösophagitis regulieren, wurde das etablierte Ko-Kultur System (Ösophaguskarzinomzelllinie OE21 und PBMC) sowie Biopsien aus infizierten und gesunden Speiseröhren genutzt. Blockierende Antikörper zeigten, dass IL-1β eine Aktivierung von NF-κB und nachfolgend die Expression von hBD-2 bewirkt. Unabhängig von diesem Mechanismus stellte die Aktivierung des EGFR durch endogenes TGF-α einen entscheidenden Schritt in der Induktion der hBD-3 Expression durch C. albicans dar. Mittels siRNA vermitteltem knock-down und spezifischen Inhibitoren galt es zu klären, dass ADAM17 essentiell für diesen TGF/EGFR/AP-1/hBD-3 Signalweg ist. So war durch Electrophoretic Mobility Shift Assays und Western-Blot-Analysen nachweisbar, dass eine Interferenz mit ADAM17 die MAPK/AP-1 Aktivierung, aber nicht den NF-κB Signalweg hemmt. Real-time PCR-Analysen belegten, dass eine Hemmung von ADAM17 zu einer Reduktion der durch C. albicans induzierten hBD-3 Expression führt. Die Analyse von Biopsien aus gesunden und infizierten Candida-Ösophagitis Patienten bestätigte die Involvierung von ADAM17, dessen Expression im Rahmen der Candida-Ösophagitis deutlich erhöht ist. Signaltransduktionswege in einem in vitro Modell der Candida-Ösophagitis und Biopsien aus Patienten erbrachten den Nachweis von zwei divergenten Signalwegen, die zum einen durch IL-1β/NF-κB die hBD-2 Expression und zum anderen durch einen ADAM17/TGF-α/MAPK/AP-1 Weg die hBD-3 Expression kontrollieren

Cardiac Toxicity after Radiotherapy for Breast Cancer: Myths and Facts

Radiotherapy is an important component in the multidisciplinary treatment of breast cancer. In recent years, the cardiac risks of radiation have been discussed several times. This problem has long been known and resolved from the radiotherapeutic point of view. The current data is briefly described here

Causes and consequences of personal financial management in the case of larger and structural charitable donations

We study causes and consequences of financial management in households in the specific case of charitable giving. We test hypotheses using couples in the Giving in the Netherlands Panel Study (n = 1,101). We find that more relationship specific investments lead to deciding on charitable giving as one economic actor. Furthermore, we find that the partner with the highest relative educational resources has most decision making power over charitable donations. Separately deciding couples are smallest charitable donors. Households in which the male partner decides are largest charitable donors when only larger and more structural donations are considered. This can be explained by their more conservative religious denomination. Re´sume´ Notre e´tude porte sur les causes et les conse´quences de la gestion financie`re des me´nages pour le cas spe´cifique des dons caritatifs. Nous testons des hypothe`ses a` travers un panel de quelques couples des Pays-Bas (GINPS) en matie`re de dons (n = 1,101). Nous trouvons que davantage d’investissements spe´cifiques relationnels conduisent a` prendre en compte le don caritatif en tant qu’acteur e´conomique. En outre, nous trouvons que le conjoint au revenu le plus e´leve´ de´tient le plus de pouvoir de´cisionnel quand il s’agit de faire des dons de charite´. Les couples qui prennent les de´cisions se´pare´ment sont les donateurs les plus modestes. Lorsque des dons structurels importants sont envisage´s, les me´nages dans lesquels l’homme prend les de´cisions sont les donateurs les plus ge´ne´reux. Une confession religieuse conservatrice peut venir expliquer cette conduite Zusammenfassung Wir untersuchen Gru¨nde und Folgen der Verwaltung der Haushaltsfinanzen speziell bezogen auf das Spenden fu¨ r wohlta¨tige Zwecke. Wir testen Hypothesen an Paaren im Projekt Giving in the Netherlands Panel Study (n = 1,101). Wir finden, dass Paare bei beziehungsspezifischeren Investitionen eine Spendenentscheidung als eine o¨konomische Einheit treffen. Außerdem entdecken wir, dass der Partner mit dem ho¨chsten relativen Bildungsniveau die gro¨ßere Entscheidungsbefugnis u¨ber wohlta¨tiges Spenden hat. Paare, wo Partner separat entscheiden, spenden am wenigsten. Haushalte, in denen der ma¨nnliche Partner entscheidet, sind die gro¨ßten Spender bei gro¨ßeren und strukturelleren Spenden. Dies kann mit deren Zugeho¨rigkeit zu konservativeren Glaubensgemeinschaften erkla¨rt werden. Resumen Hemos estudiado las causas y las consecuencias de la administracio´n econo´mica de los hogares en el caso especı´fico de las donaciones caritativas. Probamos diversas hipo´tesis con parejas dentro del Estudio del Panel de las Donaciones en los Paı´ses Bajos (n = 1,101). El resultado es que las inversiones especı´ficas de relacio´n llevan a decidir sobre las donaciones caritativas como un actor econo´mico. Asimismo, hemos descubierto que el co´nyuge con ma´s recursos educativos tiene ma´s poder de decisio´n sobre las donaciones caritativas. Las parejas que deciden por separado son donantes de menor envergadura, mientras que los hogares en los que decide el co´nyuge masculino son donantes de ma´s envergadura, solo cuando se tienen en cuenta ma´s y mayores donativos estructurales. Esto puede explicarse por su cara´cter religioso ma´s conservador.