A Role for Immune Complexes in Enhanced Respiratory Syncytial Virus Disease

Respiratory syncytial virus (RSV) is the leading cause of bronchiolitis and viral pneumonia in infants and young children. Administration of a formalin inactivated vaccine against RSV to children in the 1960s resulted in increased morbidity and mortality in vaccine recipients who subsequently contracted RSV. This incident precluded development of subunit RSV vaccines for infants for over 30 years, because the mechanism of illness was never clarified. An RSV vaccine for infants is still not available

Lymphotoxin expression in human and murine renal allografts

The kidney is the most frequently transplanted solid organ. Recruitment of inflammatory cells, ranging from diffuse to nodular accumulations with defined microarchitecture, is a hallmark of acute and chronic renal allograft injury. Lymphotoxins (LTs) mediate the communication of lymphocytes and stromal cells and play a pivotal role in chronic inflammation and formation of lymphoid tissue. The aim of this study was to assess the expression of members of the LT system in acute rejection (AR) and chronic renal allograft injury such as transplant glomerulopathy (TG) and interstitial fibrosis/tubular atrophy (IFTA). We investigated differentially regulated components in transcriptomes of human renal allograft biopsies. By microarray analysis, we found the upregulation of LT beta, LIGHT, HVEM and TNF receptors 1 and 2 in AR and IFTA in human renal allograft biopsies. In addition, there was clear evidence for the activation of the NF kappa B pathway, most likely a consequence of LT beta receptor stimulation. In human renal allograft biopsies with transplant glomerulopathy (TG) two distinct transcriptional patterns of LT activation were revealed. By quantitative RT-PCR robust upregulation of LTa, LT beta and LIGHT was shown in biopsies with borderline lesions and AR. Immunohistochemistry revealed expression of LT beta in tubular epithelial cells and inflammatory infiltrates in transplant biopsies with AR and IFTA. Finally, activation of LT signaling was reproduced in a murine model of renal transplantation with AR. In summary, our results indicate a potential role of the LT system in acute renal allograft rejection and chronic transplant injury. Activation of the LT system in allograft rejection in rodents indicates a species independent mechanism. The functional role of the LT system in acute renal allograft rejection and chronic injury remains to be determined

Effects of high activation energies on acoustic timescale detonation initiation

Acoustic timescale Deflagration-to-Detonation Transition (DDT) has been shown to occur through the generation of compression waves emitted by a hot spot or reaction centre where the pressure and temperature increase with little diminution of density. In order to compensate for the multi-scale nature of the physico-chemical processes, previous numerical simulations in this area have been limited to relatively small activation energies. In this work, a computational study investigates the effect of increased activation energy on the time required to form a detonation wave and the change in behaviour of each hot spot as the activation energy is increased. The simulations use a localised spatially distributed thermal power deposition of limited duration into a finite volume of reactive gas to facilitate DDT. The Adaptive Wavelet-Collocation Method is used to solve efficiently the 1-D reactive Euler equations with one-step Arrhenius kinetics. The DDT process as described in previous work is characterised by the formation of hot spots during an initial transient period, explosion of the hot spots and creation of an accelerating reaction front that reaches the lead shock and forms an overdriven detonation wave. Current results indicate that as the activation energy is raised the chemical heat release becomes more temporally distributed. Hot spots that produce an accelerating reaction front with low activation energies change behaviour with increased activation energy so that no accelerating reaction front is created. An acoustic timescale ratio is defined that characterises the change in behaviour of each hot spot

Einfluss von Cyclodextrinen auf das Hörvermögen - Erste Ergebnisse der Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) bei Probanden mit Niemann-Pick Typ C

Hintergrund: Cyclodextrine haben die Fähigkeit, zelluläre Lipide zu mobilisieren und werden daher als neuer Therapieansatz der autosomal rezessiven Niemann-Pick TypC Erkrankung (NPC) im Rahmen von Studien überprüft. NPC ist eine seltene Erkrankung (Inzidenz 1:120.000-1:150.000) des Lipidstoffwechsels, die durch endolysosomale Akkumulation von Cholesterin gekennzeichnet ist. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zur progressiven Neurodegeneration. Bei NPC1 Mäusen und Katzen verlangsamte die Therapie mit Kleptose HPB das Fortschreiten der Erkrankung und verlängerte die Lebensdauer, führte aber zu einem signifikanten Hörverlust.Material und Methoden: Im Rahmen der von Vtesse geförderten Phase 2b/3 von VTS-270 (2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin) wird unter der zweiwöchentlichen intrathekalen Verabreichung von VTS-270 an drei NPC-erkrankten Probanden das Hörvermögen durch eine umfassende Audiometrie einschließlich Reintonaudiometrie, DPOAE-Messung, überschwelliger BERA sowie Sprachaudiometrie verlaufskontrolliert.Ergebnisse: Unter der Therapie mit VTS-270 zeigt sich ein progredienter sensorineuraler Hörverlust ab 2 kHz. Die erhöhten Schwellenwerte gingen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Bei einem Probanden zeigte sich nach der Verabreichung ein akuter pantonaler, hochtonbetonter Hörverlust, der sich nach Therapiepause und Dosisreduzierung im Tieftonbereich wieder regenerierte.Diskussion: Sowohl die Manifestation der NPC-Krankheit als auch die Therapie mit VTS-270 führen zu einem hochfrequenten Hörverlust. Bei NPC-Patienten ist eine retrocochleäre Schwerhörigkeit häufig, die Hörverluste unter der Therapie gehen hingegen mit einer Eliminierung der DPOAE einher. Dies deutet auf einen Funktionsverlust der äußeren Haarzellen, der sich jedoch teilweise regenerierbar zeigt. Die Ergebnisse weisen zudem auf eine individuelle dosisabhängige Schädigung der äußeren Haarzellen.Fazit: VTS-270 wird derzeit in Studien für die Behandlung von NPC-Typ C getestet. Unter der Therapie zeigt sich ein signifikanter Hörverlust. Weitere Ergebnisse des neurologischen Outcomes unter der Therapie sowie des Hörverlustes nach jahrelanger Erhaltungstherapie müssen abgewartet werden, um Therapieempfehlungen aussprechen zu können