Inhibition of hyperprogressive cancer disease induced by immune-checkpoint blockade upon co-treatment with meta-tyrosine and p38 pathway inhibitor

Background: Although immune-checkpoint inhibitors (ICI) are overall promissory for cancer treatment, they entail, in some cases, an undesired side-effect called hyperprogressive-cancer disease (HPD) associated with acceleration of tumor growth and shortened survival. Methods: To understand the mechanisms of HPD we assayed the ICI therapy on two murine tumors widely different regarding immunogenicity and, subsequently, on models of local recurrences and metastases of these tumors. To potentiate the immune response (IR), we combined ICI with meta-tyrosine—that counteracts immune-suppressive signals—and a selective inhibitor of p38 pathway that proved to counteract the phenomenon of tumor-immunostimulation. Results: ICI were therapeutically effective against both tumor models (proportionally to their immunogenicity) but only when they faced incipient tumors. In contrast, ICI produced acceleration of large and residual tumors. The combined treatment strongly inhibited the growth of large tumors and it managed to cure 80% of mice with local recurrences and 60% of mice bearing residual metastases. Conclusions: Tumor enhancement was paradoxically correlated to a weak increase of the antitumor IR suggesting that a weak IR – different from a strong tumor-inhibitory one—may produce stimulation of tumor growth, mimicking the HPD observed in some clinical settings.Fil: Montagna, Daniela Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duarte, Alejandra Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Vermeulen, Elba Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Consequences of the Lack of IL-10 in Different Endotoxin Effects and its Relationship With Glucocorticoids

Sepsis constitutes one of the major causes of death in ICUs. In sepsis induced by gram-negative, although lipopolysaccharide (LPS) initially induces an exacerbated secretion of proinflammatory cytokines leading to endotoxic shock and death resembling a septic shock, it is also capable of inducing refractoriness to subsequent challenge with LPS, a state known as endotoxin tolerance, which is considered the initial step of the immunosuppression found in septic patients. As we previously demonstrated the importance of glucocorticoids in endotoxin tolerance, the aim of this study was to evaluate the contribution of Interleukin-10 (IL-10) both in the endotoxic shock and in the development of the tolerance and its relationship with glucocorticoids. Our results show that, upon LPS challenge, IL-10 knockout mice (KO) mice had an enhanced LPS sensitivity, along with elevated levels of proinflammatory cytokines as tumor necrosis factor-α, IL-12 and interferon-γ, and enhanced tissue damage, despite the high levels of glucocorticoids. This effect may be because, in part, of the higher expression of tumor necrosis factor receptors in IL-10 KO mice. Further, the injection of dexamethasone did not protect IL-10 KO mice from a LPS lethal challenge. Although tolerance was achieved in the absence of IL-10, it was weaker and the elevated levels of glucocorticoids were not able to reverse the high sensitivity of IL-10 KO mice to LPS. Nevertheless, glucocorticoids would play a pivotal role in the establishment and maintenance of this partial tolerance in IL-10 KO mice. Finally, our results show that IL-10 and glucocorticoids could act in a bidirectional way influencing the inflammatory and anti-inflammatory periods.Fil: Córdoba Moreno, Marlina Olyissa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Todero, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Fontanals, Adriana Mirta. Fundación Instituto Leloir; ArgentinaFil: Pineda, Gonzalo Ezequiel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Montagna, Daniela Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Yokobori, Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ramos, Maria Victoria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Barrientos, Gabriela Laura. Hospital Alemán. Laboratorio de Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Toblli, Jorge Eduardo. Hospital Alemán. Laboratorio de Medicina Experimental; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Reversion of the immunological eclipse and therapeutic vaccination against cancer in an experimental model

Aunque existen vacunas para prevenir la aparición de tumores en animales de experimentación, la mayoría de los intentos por aplicar aquellas vacunas con fines terapéuticos contra tumores establecidos no han sido exitosos. Para comprender la naturaleza de esta refractariedad, estudiamos un tumor de ratón fuertemente inmunogénico inducido por el carcinógeno químico metilcolantreno. En nuestro modelo, el inicio de esta refractariedad coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto tamaño crítico. Este eclipse inmunológico fue acompañado por un proceso de inflamación sistémica en el organismo. El tratamiento de los ratones portadores de tumor con una única dosis del corticoide sintético dexametasona (DX) redujo los parámetros de inflamación sistémica e indujo la reversión del eclipse. Esta reversión no fue por sí misma curativa pero permitió que un tratamiento inmunológico basado en células dendríticas estimuladas con antígenos tumorales, que por sí solo era absolutamente ineficaz, pudiera ejercer un significativo efecto inhibidor sobre un tumor en crecimiento. El esquema de dos pasos que compren-de, primero, un tratamiento antiinflamatorio para revertir el eclipse y segundo, una estrategia de vacunación basada en células dendríticas destinada a estimular la respuesta inmune antitumoral, podría servir, eventual-mente, como un modelo de inmunoterapia contra tumores en animales y seres humanosAlthough animals can be prophylactically immunized against the growth of tumor implants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human tumors once they become established have been unsuccessful. To understand the nature of this refractoriness we have studied a methylcholanthrene-induced and strongly immunogenic murine fibrosarcoma. In our model, the onset of this refractoriness was associated with the beginning of an immunosuppressive state known as "immunological eclipse" characterized by a loss of the antitumor immune response when tumor grows beyond a critical size. This immunological eclipse was accompanied by the emergence of a systemic inflammatory condition. Treatment of tumor-bearing mice with a single dose of a synthetic corticosteroid, dexamethasone (DX), reduced significantly all parameters of systemic inflammation and simultaneously reversed the immunological eclipse. The reversion of the eclipse upon DX treatment was not curative itself, but allowed an immunological therapy based in dendritic cells pulsed with tumor antigens, which was itself absolutely ineffective, to exert a significant inhibitory effect against an established growing tumor. The two-step schedule using an anti-inflammatory treatment to reverse the immunological eclipse plus a dendritic cell-based vaccination strategy aimed to stimulate the anti-tumor immune response, could serve eventually as a model of immunotherapy against animal and human tumors.Fil: Chiarella, Paula. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Vulcano, Marisa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Laborde, Evangelina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Vermeulen, Elba Monica. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bruzzo Iraola, Juan. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentina. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; ArgentinaFil: Bustuoabad, Oscar David. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Investigaciones Hematológicas "Mariano R. Castex"; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Peptidome profiling for the immunological stratification in sepsis: a proof of concept study

Sepsis has been called the graveyard of pharmaceutical companies due to the numerous failed clinical trials. The lack of tools to monitor the immunological status in sepsis constrains the development of therapies. Here, we evaluated a test based on whole plasma peptidome acquired by MALDI-TOF-mass spectrometer and machine-learning algorithms to discriminate two lipopolysaccharide-(LPS) induced murine models emulating the pro- and anti-inflammatory/immunosuppression environments that can be found during sepsis. The LPS group was inoculated with a single high dose of LPS and the IS group was subjected to increasing doses of LPS, to induce proinflammatory and anti-inflammatory/immunosuppression profiles respectively. The LPS group showed leukopenia and higher levels of cytokines and tissue damage markers, and the IS group showed neutrophilia, lymphopenia and decreased humoral response. Principal component analysis of the plasma peptidomes formed discrete clusters that mostly coincided with the experimental groups. In addition, machine-learning algorithms discriminated the different experimental groups with a sensitivity of 95.7% and specificity of 90.9%. Data reveal the potential of plasma fingerprints analysis by MALDI-TOF-mass spectrometry as a simple, speedy and readily transferrable method for sepsis patient stratification that would contribute to therapeutic decision-making based on their immunological status.Fil: Ledesma, Martin Manuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Todero, Maria Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Maceira, Lautaro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Prieto, Monica. Dirección Nacional de Institutos de Investigación. Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud. Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas; Argentina. Administración Nacional de Laboratorio e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Instituto Nacional de Epidemiologia. Departamento de Investigación; ArgentinaFil: Vay, Carlos. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Departamento de Bioquímica Clínica; ArgentinaFil: Galas, Marcelo Fabián. Organización Panamericana de la Salud; Estados UnidosFil: López, Beatriz. Administración Nacional de Laboratorio e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Instituto Nacional de Epidemiologia. Departamento de Investigación; ArgentinaFil: Yokobori, Noemí. Administración Nacional de Laboratorio e Institutos de Salud "Dr. Carlos G. Malbrán". Instituto Nacional de Epidemiologia. Departamento de Investigación; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Tolerance to lipopolysaccharide promotes an enhanced neutrophil extracellular traps formation leading to a more efficient bacterial clearance in mice

Tolerance to lipopolysaccharide (LPS) constitutes a stress adaptation, in which a primary contact with LPS results in a minimal response when a second exposure with the same stimulus occurs. However, active important defence mechanisms are mounted during the tolerant state. Our aim was to assess the contribution of polymorphonuclear neutrophils (PMN) in the clearance of bacterial infection in a mouse model of tolerance to LPS. After tolerance was developed, we investigated in vivo different mechanisms of bacterial clearance. The elimination of a locally induced polymicrobial challenge was more efficient in tolerant mice both in the presence or absence of local macrophages. This was related to a higher number of PMN migrating to the infectious site as a result of an increased number of PMN from the marginal pool with higher chemotactic capacity, not because of differences in their phagocytic activity or reactive species production. In vivo, neutrophils extracellular trap (NET) destruction by nuclease treatment abolished the observed increased clearance in tolerant but not in control mice. In line with this finding, in vitro NETs formation was higher in PMN from tolerant animals. These results indicate that the higher chemotactic response from an increased PMN marginal pool and the NETs enhanced forming capacity are the main mechanisms mediating bacterial clearance in tolerant mice. To sum up, far from being a lack of response, tolerance to LPS causes PMN priming effects which favour distant and local anti-infectious responses.Fil: Landoni, Verónica Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Chiarella, Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Martire Greco, Daiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Schierloh, Luis Pablo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: van Rooijen, N.. University Of Amsterdam. Department of Molecular Biology; Países BajosFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Palermo, Marina Sandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Fernández, Gabriela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

La renovación de la palabra en el bicentenario de la Argentina : los colores de la mirada lingüística

El libro reúne trabajos en los que se exponen resultados de investigaciones presentadas por investigadores de Argentina, Chile, Brasil, España, Italia y Alemania en el XII Congreso de la Sociedad Argentina de Lingüística (SAL), Bicentenario: la renovación de la palabra, realizado en Mendoza, Argentina, entre el 6 y el 9 de abril de 2010. Las temáticas abordadas en los 167 capítulos muestran las grandes líneas de investigación que se desarrollan fundamentalmente en nuestro país, pero también en los otros países mencionados arriba, y señalan además las áreas que recién se inician, con poca tradición en nuestro país y que deberían fomentarse. Los trabajos aquí publicados se enmarcan dentro de las siguientes disciplinas y/o campos de investigación: Fonología, Sintaxis, Semántica y Pragmática, Lingüística Cognitiva, Análisis del Discurso, Psicolingüística, Adquisición de la Lengua, Sociolingüística y Dialectología, Didáctica de la lengua, Lingüística Aplicada, Lingüística Computacional, Historia de la Lengua y la Lingüística, Lenguas Aborígenes, Filosofía del Lenguaje, Lexicología y Terminología

Strategies to reverse the immunosuppression in the phenomenon of endotoxin tolerance

Los fenómenos de sepsis y shock séptico pueden ser causados por bacterias Gram- positivas y negativas como también por otros microorganismos. En el caso de las bacterias Gram-negativas, las endotoxinas, componentes normales de la pared bacteriana, también conocidas como lipopolisacáridos (LPS), han sido consideradas como uno de los principales agentes causales de los efectos indeseables de estas enfermedades. La respuesta a LPS implica, en principio, la generación de un estado inflamatorio, caracterizado por la rápida secreción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleuquina (IL) -1, IL-6, e interferón (IFN)-γ, seguido por un estado anti-inflamatorio en donde predominan mediadores como la IL-10, el factor de transformación del crecimiento-β (TGF)-β o glucocorticoides (GC), los cuales conducen al huésped a un estado de refractariedad temporal frente a una nueva exposición al LPS, un proceso conocido como tolerancia a LPS o tolerancia a endotoxina. Si bien se ha considerado como un mecanismo de protección frente al desarrollo de una sepsis o una inflamación sistémica, la tolerancia a endotoxina ha sido también señalada como una de las causas principales de la inmunosupresión inespecífica tanto humoral como celular descrita en dichos pacientes. En este trabajo demostramos, mediante un modelo murino, que si bien el mantenimiento de la tolerancia depende de los GC, el establecimiento del fenómeno puede ser inhibido por un GC sintético como la dexametasona (Dex). Por el contrario, demostramos que el mifepristone (RU486), un conocido antagonista de receptores para GC, fue capaz de inducir una desarticulación transitoria y reversible de la tolerancia a endotoxina, permitiendo también una restauración parcial de tanto la respuesta inmune adaptativa humoral como celular en ratones inmunosuprimidos inducido por LPS, sugiriendo el involucramiento de los GC endógenos en este fenómeno. Por otro lado, mediante el uso de ciclofosfamida y gemcitabina, demostramos que las células supresoras GR-1^+/CD11b^+ y las células T regulatorias CD4^+CD25^+FoxP3^+ no juegan un rol principal ni en el establecimiento ni en el mantenimiento de la tolerancia a endotoxina, un mecanismo central en la inducción de un estado de inmunosupresión. Estos resultados permiten considerar una nueva perspectiva para el manejo de la inmunosupresión en sepsis y en shock no infecciosos y merecen de mayores estudios e investigaciones en el futuro.Sepsis and septic shock can be caused by Gram-positive and -negative bacteria and other microorganisms. In the case of Gram-negative bacteria, endotoxin, a normal constituent of the bacterial wall, also known as lipopolysaccharide (LPS), has been considered as one of the principal agents causing the undesirable effects in this critical illness. The response to LPS involves a rapid secretion of proinflammatory cytokines such as tumour necrosis factor (TNF)-a, interleukin (IL)-1, IL-6, interferon (IFN)-g and the concomitant induction of anti-inflammatory mediators such as IL-10, transforming growth factor (TGF)-b or glucocorticoids (GC), which render the host temporarily refractory to subsequent lethal doses of LPS challenge in a process known as LPS or endotoxin tolerance. Although protective from the development of sepsis or systemic inflammation, endotoxin tolerance has also been pointed out as the main cause of the non-specific humoral and cellular immunosuppression described in these patients. In this report we demonstrate, using a mouse model, that while the maintenance of tolerance is dependent upon GC, the establishment of tolerance by LPS could be inhibited by dexamethasone (Dex), a synthetic GC. Conversely, we demonstrated that mifepristone (RU486), a known GC receptor antagonist, was capable of inducing a transient and reversible disruption of endotoxin tolerance, also permitting partial restoration of both adaptive humoral and cellular immune response in LPS immunosuppressed mice, suggesting the involvement of endogenous GC in this phenomenon. On the other hand, using cyclophosphamide and gemcitabine, we demonstrated that regulatory/suppressor CD4^CD25^+FoxP3^+ and GR-1+CD11b^+ cells do not play a major role in the establishment or the maintenance of endotoxin tolerance, a central mechanism for inducing an immunosuppression state. These results are encouraging for the management of immunosuppression in sepsis and/or noninfectious shock, and deserve further investigation in the future.Fil:Rearte, María Bárbara. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina

Estrategias para revertir la inmunosupresión en el fenómeno de tolerancia a endotoxinas

Los fenómenos de sepsis y shock séptico pueden ser causados por bacterias Gram- positivas y negativas como también por otros microorganismos. En el caso de las bacterias Gram-negativas, las endotoxinas, componentes normales de la pared bacteriana, también conocidas como lipopolisacáridos (LPS), han sido consideradas como uno de los principales agentes causales de los efectos indeseables de estas enfermedades. La respuesta a LPS implica, en principio, la generación de un estado inflamatorio, caracterizado por la rápida secreción de citoquinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleuquina (IL) -1, IL-6, e interferón (IFN)-γ, seguido por un estado anti-inflamatorio en donde predominan mediadores como la IL-10, el factor de transformación del crecimiento-β (TGF)-β o glucocorticoides (GC), los cuales conducen al huésped a un estado de refractariedad temporal frente a una nueva exposición al LPS, un proceso conocido como tolerancia a LPS o tolerancia a endotoxina. Si bien se ha considerado como un mecanismo de protección frente al desarrollo de una sepsis o una inflamación sistémica, la tolerancia a endotoxina ha sido también señalada como una de las causas principales de la inmunosupresión inespecífica tanto humoral como celular descrita en dichos pacientes. En este trabajo demostramos, mediante un modelo murino, que si bien el mantenimiento de la tolerancia depende de los GC, el establecimiento del fenómeno puede ser inhibido por un GC sintético como la dexametasona (Dex). Por el contrario, demostramos que el mifepristone (RU486), un conocido antagonista de receptores para GC, fue capaz de inducir una desarticulación transitoria y reversible de la tolerancia a endotoxina, permitiendo también una restauración parcial de tanto la respuesta inmune adaptativa humoral como celular en ratones inmunosuprimidos inducido por LPS, sugiriendo el involucramiento de los GC endógenos en este fenómeno. Por otro lado, mediante el uso de ciclofosfamida y gemcitabina, demostramos que las células supresoras GR-1^+/CD11b^+ y las células T regulatorias CD4^+CD25^+FoxP3^+ no juegan un rol principal ni en el establecimiento ni en el mantenimiento de la tolerancia a endotoxina, un mecanismo central en la inducción de un estado de inmunosupresión. Estos resultados permiten considerar una nueva perspectiva para el manejo de la inmunosupresión en sepsis y en shock no infecciosos y merecen de mayores estudios e investigaciones en el futuro

Meta-tyrosine modulates the immune response induced by bacterial endotoxins

The effectiveness of both, trials aimed at counteracting the sepsis-associated inflammation and anti-tumor vaccines has, up to date, been limited. These limitations may be related to the fact that in sepsis and cancer, the early pro-inflammatory events are followed by compensatory anti-inflammatory mechanisms leading to a generalized immunosuppression that hinders any immunologic therapy against both diseases. Meta-tyrosine (m-Tyr) is a product of oxidative stress present in circulation during the sepsis and cancer-associated pro-inflammatory and immune-competent stages, and, at least in sepsis, its concentration is down-regulated as immune-competence vanishes. Further, exogenously administered m-Tyr inhibited metastatic growth in murine cancer models when a state of immunosuppression is installed. Our results demonstrated that m-Tyr could both prevent the establishment of immunosuppression and rescue the host from an installed immunosuppression induced by lipopolysaccharides (LPS), membrane constituents of Gram - bacteria and main responsible for the sepsis-induced immunosuppression. These effects were paralleled with the capacity of m-Tyr to potentiate the LPS-induced pro-inflammatory effects, to inhibit the anti-inflammatory action of dexamethasone and to prevent both the immunosuppression-associated reduction of splenic lymphocytes and the enhanced expression of programmed death ligand-1 in splenic myeloid cells. Concerning cancer, m-Tyr treatment increased the protective effect of a vaccine directed against a tumor whose metastases were inhibited by m-Tyr, suggesting an improvement of the anti-tumor immune response could contribute to its anti-metastatic activity. In summary, we suggest that m-Tyr may modulate crucial immunologic indicators which could improve the management of diseases, like sepsis and cancer, in which immunosuppression is a major clinical problem.Fil: Montagna, Daniela Romina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Duarte, Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Todero, María Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Ruggiero, Raul Alejandro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Isturiz, Martín. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin

Interleukin-10 controls human peripheral PMN activation triggered by lipopolysaccharide

Large amounts of anti-inflammatory mediators, such as interleukin (IL)-10, are produced and found early in the course of sepsis. We explore the role of IL-10 on neutrophil (PMN) activation/function using an in vitro model. Isolated human PMN were pre-incubated with polysaccharide (LPS) and/or IL-10 for 18 h. Subsequently, a second LPS exposure was performed and CD11b and CD66b up-regulation, and the reactive oxygen species (ROS) generation were measured 2 h later. We found that IL-10 prevented PMN activation and the secretion of TNF-a and IL-8 induced by the first LPS contact. In the absence of IL-10, a second LPS exposure induced additive effects that were prevented by IL-10. Only ROS generation was highly affected by the blockade of PMN-secreted TNF-a or IL-8. Additionally, IL-10 prevented other possible mechanisms of LPS priming. Therefore, IL-10 modulates PMN activation preventing autocrine activating loops and priming mechanisms, rendering PMN less responsive to a second LPS exposure.Fil: Martire Greco, Daiana. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rodriguez Rodrigues, Nahuel Emiliano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Landoni, Verónica Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Rearte, María Bárbara. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Isturiz, Martín Amadeo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; ArgentinaFil: Fernández, Gabriela Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Medicina Experimental. Academia Nacional de Medicina de Buenos Aires. Instituto de Medicina Experimental; Argentin