Functional muscle impairment in facioscapulohumeral muscular dystrophy is correlated with oxidative stress and mitochondrial dysfunction

International audienceFacioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD),the most frequent muscular dystrophy, is an autosomal dominant disease. In most individuals with FSHD, symptoms are restricted to muscles of the face, arms, legs, and trunk. FSHD is genetically linked to contractions of the D4Z4 repeat array causing activation of several genes.One of these maps in the repeat itself and expresses the DUX4 (the double homeobox 4) transcription factor causing a gene deregulation cascade. In addition, analyses of the RNA or protein expression profiles in muscle have indicated deregulations in the oxidative stress response. Since oxidative stress affects peripheral muscle function, we investigated mitochondrial function and oxidative stress in skeletal muscle biopsies and blood samples from patients with FSHD and age-matched healthy controls, and evaluated their association with physical performances.We show that specifically, oxidative stress (lipid peroxidation and protein carbonylation), oxidative damage (lipofuscin accumulation), and antioxidant enzymes (catalase, copper–zinc-dependent super- oxide dismutase, and glutathione reductase) were higher in FSHD than in control muscles. FSHD muscles also presented abnormal mitochondrial function (decreased cytochrome c oxidase activity and reduced ATP synthesis). In addition, the ratio between reduced (GSH) and oxidized glutathione (GSSG) was strongly decreased in all FSHD blood samples as a consequence of GSSG accumulation. Patients with FSHD also had reduced systemic antioxidative response molecules, such as low levels of zinc (a SOD cofactor), selenium (a GPx cofactor involved in the elimination of lipid peroxides), and vitamin C. Half of them had a low ratio of gamma/alpha tocopherol and higher ferritin concentrations. Both systemic oxidative stress and mitochondrial dysfunction were correlated with functional muscle impairment. Mitochondrial ATP production was significantly correlated with both quadriceps endurance (TLimQ) and maximal voluntary contraction (MVCQ) values (rho¼0.79, P¼0.003; rho¼0.62, P¼0.05, respectively). The plasma concentration of oxidized glutathione was negatively correlated with the TLimQ, MVCQ values, and the 2-min walk distance (MWT) values (rho¼0.60, P¼0.03; rho¼0.56, P¼0.04; rho¼0.93, Po0.0001, respectively). Our data characterized oxidative stress in patients with FSHD and demonstrated a correlation with their peripheral skeletal muscle dysfunction. They suggest that antioxidants that might modulate or delay oxidative insult maybe useful in maintaining FSHD muscle functions

Vivre longtemps tout en étant Hémophile

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Les leucémies aiguës immatures à l interface myéloïde et lymphoïde T

Les leucémies aiguës résultent de la dérégulation de l homéostasie du tissu hématopoïétique, entrainant l expansion d un clone leucémique. Dans certains cas, l assignation de ces cellules à une voie de différenciation ne peut être faite de manière robuste par manque de marqueurs spécifiques d une lignée ou par expression simultanée de marqueurs lymphoïde T et myéloïde. Nous disposons d une cohorte de leucémies aiguës immatures lymphoïdes T (LAL-T) et myéloïdes (LAM0) et de leucémies dérivée des cellules dendritiques plasmocytoïdes (LpDC), nous permettant de mieux comprendre ces entités rares afin de contrer ces problèmes diagnostiques. Dans un premier temps nous avons adopté une approche transcriptomique, mettant en évidence un profil distinct pour les LpDC alors qu il n existe pas de frontière bien définie entre les LAL-T immatures et les LAM0. L analyse non supervisée des LAL-T ne respecte pas les sous-groupes de la classification immunogénétique10 ni même ceux de la classification EGIL5. De plus, certains cas de LAL-T immatures se classent au sein des LAM0, créant un groupe intermédiaire appelé mixte . L analyse bioinformatique de ces résultats a mis en évidence une liste de 124 gènes discriminants entre les entités immatures, dont LMO2 servira d exemple. Cependant il semble qu un seul transcrit ne permette pas aisément de caractériser ces entités, et qu une association de marqueurs soit nécessaire pour mieux les comprendre. Ainsi, les paramètres identifiés en transcriptome devraient à terme permettre l identification d un panel de marqueurs de cytométrie en flux assurant une orientation précoce des leucémies aiguës indifférenciées vers les protocoles de LAL ou de LAM. Dans un second temps nous avons recherché des stigmates d un engagement lymphoïde T et montré que les LAM0 et les LpDC peuvent présenter des réarrangements des TCR et , mais que les mutations activatrices de NOTCH1/FBXW7 restent un événement rare dans les LAM0. Nous avons démontré que le transcrit MEF2C est exprimé principalement dans les sous-populations thymiques humaines les plus immatures mais aussi dans les LAL-T immatures et de façon étonnante dans les LAM0. Enfin nous avons recherché des critères de mauvais pronostic des LAL-T immatures pédiatriques15 18 dans notre cohorte. L étude du critère ABD 18 (absence de délétion biallélique du TCR ) dans la série a permis de valider la concordance entre trois méthodes de détection des réarrangements du TCR . Les LAL-T immatures de l adulte répondent à la définition phénotypique et transcriptomique d une LAL-T ETP 15 (early-T-progenitor) mais leur pronostic est moins sévère. L analyse des courbes de survie du protocole GRAAL05 a mis en évidence que les LAL-T de l adulte peu différenciées répondent bien à ce type de chimiothérapieMONTPELLIER-BU Pharmacie (341722105) / SudocSudocFranceF

Place des psychotropes chez les personnes âgées

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Myotoxicite des statines (de la cellule au patient)

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Thérapeutique et magie dans l'œuvre de J. K. Rowling

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La prise en charge de l obésité chez l enfant et l adolescent

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Evaluation de la composition corporelle par bio-impédance chez le patient souffrant d anorexie mentale

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Obésité morbide et traitement chirurgical (impact de la chirurgie bariatrique sur le diabète et autres facteurs de comorbidité de l'obésité)

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Brevetabilité des nanotechnologies (application au procédé de vectorisation)

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