Evaluation of determinant mechanisms involved in cardiovascular effects induced by IM-7 in L-NAME hypertensive rats: In vivo and in vitro approaches

Imidazolidinic derivates present a wide range of biological activities, such as anti-arrhythmic and anti-hypertensive. The vasorelaxant effect of six Imidazolinic compounds was evaluated in this study. Among of this, the cardiovascular effects induced by IM-7 were evaluated using in vivo and in vitro assays. HPA-01 and IM-3 produced a reduced relaxation of rat mesenteric artery rings contracted by phenylephrine (PHE) (MR = 43.15 ± 7.69%; MR = 54.08 ± 6.59%, respectively). IM-6 e IM-2 showed vasoconstictor effects in rigns with endothelium and vasorelaxant effect when endothelium was removed. Meanwhile, HPA-02 did not induce significant vasorelaxant effect. In normotensive non-anesthetized rats, the pretreatment with L-NAME or hexamethonium did not affect the hypotensive and bradicardic effects induced by IM-7. In isolated rat atrial preparations from normotensive, IM-7 (1pM-1 mM) produced negative chronotropic (MR = 65.45 ± 11.4%; pD2 = 3.94 ± 0.02) and inotropic (MR = 68.58 ± 8,0% ; pD2 = 6.74 ± 0.05) effects. which were attenuated by atropine. In hypertensive non-anesthetized rats IM-7 (1, 5, 10, 20 e 30 mg/Kg, i.v.) induced hypotensive and bradicardic effects. These effects were abolished after pre-treatment with atropine (2 mg/Kg, i.v.). In isolated hypertensive rat mesenteric artery rings IM-7 (1pM-1 mM), elicited concentration-dependent relaxation of PHE-induced contraction (pD2 = 5.64  0.09). After removal of the vascular endothelium IM-7 effects were significantly attenuated (pD2 = 3.8 ± 0.07 p < 0.001), suggesting the participation of endothelium derived relaxant factors in the IM-7 induced vasorelaxant effect. Similar results were obtained in the presence of L-NAME (100 M), ODQ (10μM), or atropine (100 nM). In endothelium denuded rings incubed with KCl 20 mM the relaxant response was not attenuated. Furthermore, in absence of extracellular calcium, IM-7 concentration-dependently depressed the vasoconstrictions derived from CaCl2. Similar results were obtained in contractions induced by 5-HT, cumulative administration of PHE or Na3VO4. These results demonstrate that IM-7 induced best pharmacological profile comparing with the other imidazolidinic derivatives. In normotensive rats, the inotropic e chronotropic effects induced by IM-7 are probably due to activation of muscarinic receptors. In hypertensive rats, the hypotensive, bradicardic and vasorelaxant effects seem to involve muscarinic receptor activation. Furthermore, IM-7 exerts a vasorelaxant effect by inhibiting calcium influx and contractile apparatus.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPESDerivados imidazolidínicos apresentam uma ampla variedade de atividades biológicas, dentre elas a antiarrítmica e anti-hipertensiva. O efeito vasorerrelaxante de seis derivados hidantoínicos foi avaliado neste estudo. Dentre estas substâncias, os efeitos cardiovasculares induzidos por IM-7 foram avaliados empregando-se abordagens in vivo e in vitro. Em anéis de artéria mesentérica superior de rato, as substâncias HPA-01 e IM-3 apresentaram discreto efeito vasorrelaxante. Concentrações cumulativas de IM-2 e IM-6 induziram vasoconstrição e vasorrelaxamento na presença e na ausência do endotélio, respectivamente, enquanto HPA-02 não causou efeitos significativos. Em ratos normotensos não anestesiados, o bloqueio com hexametônio ou com L-NAME não foi capaz de alterar os efeitos hipotensor e bradicárdico induzidos por IM-7. Em átrio isolado de rato, este derivado hidantoínico causou efeitos cronotrópico (Emáx = 65,45 ± 11,4% ; pD2 = 3,94 ± 0,02 ) e inotrópico (Emáx = 68,58 ± 8,0% ; pD2 = 6,74 ± 0,05 ) negativos, que foram atenuados na presença da atropina. Em ratos com hipertensão L-NAME não-anestesiados, IM-7 (1, 5, 10, 20 e 30 mg/Kg, i.v.) induziu hipotensão e bradicardia, os quais foram abolidos na presença da atropina (2 mg/Kg, i.v.). Em artéria mesentérica superior isolada de rato hipertenso, IM-7 induziu vasorrelaxamento em anéis pré-contraídos com fenilefrina (FEN) (pD2 = 5,64  0,09) e esse efeito foi significantemente atenuado após a remoção do endotélio (pD2 = 3,8 ± 0,07 p < 0,001), sugerindo a participação de fatores relaxantes endoteliais. Resultados similares foram obtidos após a incubação de L-NAME (100 M), ODQ (10 M) ou atropina (100 nM). Em anéis sem endotélio, incubados com KCl 20 mM, o vasorrelaxamento induzido por IM-7 não foi atenuado. IM-7 reduziu contrações induzidas por 80 mM de KCl em anéis sem endotélio (pD2 = 3,84 ± 0,05) de maneira similar ao observado em contrações induzidas por fenilefrina. Concentrações isoladas de IM-7 (10-5, 10-4 e 10-3) reduziram significativamente as contrações induzidas por CaCl2. Resultados similares foram observados nas contrações induzidas por serotonina (5-HT) e pela administração cumulativa de FEN ou Na3VO4. As contrações transientes induzidas por FEN (10 M) não foram alteradas. Estes resultados demonstram que dentre os derivados hidantoínicos avaliados, IM-7 apresentou melhor atividade farmacológica. Em ratos normotensos, os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos induzidos por esta substância, possivelmente decorrentes da ativação muscarínica, justificam a bradicardia observada em estudos anteriores. O vasorrelaxamento independente de endotélio provavelmente é decorrente da atuação desta substância sobre a maquinaria contrátil na musculatura lisa vascular. Em ratos hipertensos, IM-7 induziu hipotensão, bradicardia e vasorrelaxamento provavelmente de origem muscarínica. Além disso, este derivado hidantoínico também parece ser capaz de inibir o influxo de cálcio e atuar na maquinaria contrátil para promover vasodilataçã

Molecules. The coauthor Raline Mendonça dos Anjos was omitted from the author list, which should

molecule

De Sousa Luis, J.A., et al. Synthesis of New Imidazolidin-2,4-dione and 2-Thioxo-imidazolidin-4-ones via C-Phenylglycine Derivatives. Molecules 2010, 15, 128-137

The authors wish to make the following correction to their paper [1], published recently in Molecules. The coauthor RalineMendonça dos Anjos was omitted from the author list, which should read as follows: [...

Avaliação da toxicidade in silico do monoterpeno Verbenona

O presente trabalho tem como objetivo avaliar a toxicidade in silico do monoterpeno verbenona. A avaliação da toxicidade in silico foi realizada usando o software gratuito AdmetSAR®, por meio do qual se analisou os seguintes parâmetros: Potencial Mutagênico AMES, Toxicidade Oral Aguda (TOA), Potencial Carcinógeno (PC) e Carcinogenicidade (Car). A verbenona não apresentou potencial mutagênico pelo teste de AMES, assim como demonstrou não ser carcinogênica ou carcinógena e sobre a Toxicidade Oral Aguda, foi classificada na categoria III, segundo dados da USEPA, o que significa que a DL50 varia entre 500-5000mg/kg. Portanto, conclui-se que o monoterpeno verbenona não é mutagênico, carcinógeno ou carcinogênico e apresentou índice de Toxicidade Oral Aguda moderada. Isto é, de acordo com o teste in silico, trata-se de uma substância viável para uso em humanos.El presente trabajo tiene como objetivo evaluar la toxicidad in silico de la verbenona monoterpene. La evaluación de toxicidad in silico se realizó utilizando el software gratuito AdmetSAR®, a través del cual se analizaron los siguientes parámetros: potencial mutagénico de AMES, toxicidad oral aguda (TOA), potencial carcinogénico (PC) y carcinogenicidad (automóvil). La verbenona no mostró potencial mutagénico en la prueba AMES, además de no ser carcinogénica o cancerígena y con toxicidad oral aguda, se clasificó en la categoría III, según los datos de USEPA, lo que significa que la DL50 varía entre 500-5000 mg/kg. Por lo tanto, se concluye que la monoterpeno verbenona no es mutagénica, cancerígena o cancerígena y presenta un índice moderado de toxicidad oral aguda. Es decir, según la prueba in silico, es una sustancia viable para su uso en humanos.The present work aims to evaluate the in silico toxicity of the monoterpene verbenone. The in silico toxicity assessment was performed using the free software AdmetSAR®, through which the following parameters were analyzed: AMES Mutagenic Potential, Acute Oral Toxicity (TOA), Carcinogenic Potential (PC) and Carcinogenicity (Car). Verbenone did not show mutagenic potential by the AMES test, as well as being non-carcinogenic or carcinogenic and on Acute Oral Toxicity, it was classified in category III, according to USEPA data, which means that the LD50 varies between 500-5000mg/kg. Therefore, it is concluded that the monoterpene verbenone is not mutagenic, carcinogenic or carcinogenic and presented a moderate acute oral toxicity index. That is, according to the in silico test, it is a viable substance for use in humans

Análise da citotoxicidade do extrato metanólico de Psidium guineense Swartz em células sanguíneas humanas

This work aimed to evaluate the cytotoxicity of the methanolic extract of Psidium guineense against human blood cells (erythrocytes) to evaluate the toxicity potential of this plant. The study was carried out through tests on cytotoxic activity, using blood suspensions with human erythrocytes (A, B and O), different methanolic extractive tests (50, 100, 500 and 1000 µg/mL) were used for 60 minutes and quantified hemolysis by spectrophotometry at a wavelength of 540 nm. The results obtained demonstrate the methanolic extract of P. guineense in different species, suggesting low toxicity against human erythrocytes tested in vitro, this natural product being considered a viable option for the herbal medicine industry.Este trabalho teve por objetivo avaliar a citotoxicidade do extrato metanólico de Psidium guineense contra células sanguíneas humanas (eritrócitos) para avaliar o potencial de toxicidade desta planta. O estudo foi realizado através de ensaios sobre atividade citotóxica utilizando suspensões sanguíneas com eritrócitos humano (A, B e O), foi empregado diferentes concentrações do extrato metanólico (50, 100, 500 e 1000 µg/mL) por 60 minutos e a hemólise quantificada por espectrofotometria em comprimento de onda de 540 nm. Os resultados obtidos demonstram que o extrato metanólico de P. guineense em diferentes concentrações sugeri baixa toxicidade frente aos eritrócitos humanos testados in vitro, sendo este produto natural considerado uma opção viável para a indústria de medicamentos fitoterápicos.Este trabajo tuvo como objetivo evaluar la citotoxicidad del extracto metanólico de Psidium guineense contra las células sanguíneas humanas (eritrocitos) para evaluar el potencial de toxicidad de esta planta. El estudio se realizó a través de pruebas de actividad citotóxica, utilizando suspensiones sanguíneas con eritrocitos humanos (A, B y O), se utilizaron diferentes pruebas de extracción metanólica (50, 100, 500 y 1000 µg/mL) durante 60 minutos y hemólisis cuantificada. por espectrofotometría a una longitud de onda de 540 nm. Los resultados obtenidos demuestran el extracto metanólico de P. guineense en diferentes especies, lo que sugiere una baja toxicidad contra los eritrocitos humanos probados in vitro, ya que este producto natural se considera una opción viable para la industria de la medicina a base de hierbas