The unsolved case of “bone-impairing analgesics”. The endocrine effects of opioids on bone metabolism

The current literature describes the possible risks for bone fracture in chronic analgesics users. There are three main hypotheses that could explain the increased risk of fracture associated with central analgesics, such as opioids: 1) the increased risk of falls caused by central nervous system effects, including sedation and dizziness; 2) reduced bone mass density caused by the direct opioid effect on osteoblasts; and 3) chronic opioid-induced hypogonadism. The impact of opioids varies by sex and among the type of opioid used (less, for example, for tapentadol and buprenorphine). Opioid-associated androgen deficiency is correlated with an increased risk of osteoporosis; thus, despite that standards have not been established for monitoring and treating opioid-induced hypogonadism or hypoadrenalism, all patients chronically taking opioids (particularly at doses ≥100 mg morphine daily) should be monitored for the early detection of hormonal impairment and low bone mass density

Prophylaxis of Postoperative Nausea and Vomiting in Adolescent Patients: A Review with Emphasis on Combination of Fixed-Dose Ondansetron and Transdermal Scopolamine

Postoperative nausea and vomiting (PONV) is a relatively common occurrence (20–30%) that delays discharge and, if persistent, can lead to serious complications. The incidence of PONV is a function of patient characteristics, the type and duration of surgery, the type of anesthesia, and the choice of pre-, intra-, and postoperative pharmacotherapy. There are no completely effective antiemetic agents for this condition, but recommendations for treatment strategies are separately available for pediatric and adult patients. Left unclear is whether adolescents should be guided by the pediatric or the adult recommendations. We review the developmental physiology of the relevant physiological factors (absorption, distribution, metabolism, and elimination). We also review the clinical evidence regarding the safety and efficacy of a fixed-dose combination of ondansetron (4 mg, i.v.) and transdermal scopolamine (1.5 mg)

Pharmacokinetics of Oral and Intravenous Paracetamol (Acetaminophen) When Co-Administered with Intravenous Morphine in Healthy Adult Subjects

Background and Objective Several features favor paracetamol (acetaminophen) administration by the intravenous rather than the oral route in the postoperative setting. This study compared the pharmacokinetics and bioavailability of oral and intravenous paracetamol when given with or without an opioid, morphine. Methods In this randomized, single-blind, parallel, repeat-dose study in healthy adults, subjects received four repeat doses of oral or intravenous 1000 mg paracetamol at 6-h intervals, and morphine infusions (0.125 mg/kg) at the 2nd and 3rd intervals. Comparisons of plasma pharmacokinetic profiles were conducted before, during, and after opioid co-administrations. Results Twenty-two subjects were included in the pharmacokinetic analysis. Observed paracetamol peak concentration (C max) and area under the plasma concentration-time curve over the dosing interval (AUC0–6) were reduced when oral paracetamol was co-administered with morphine (reduced from 11.6 to 7.25 µg/mL and from 31.00 to 25.51 µg·h/mL, respectively), followed by an abruptly increased Cmax and AUC0–6 upon discontinuation of morphine (to 13.5 µg/mL and 52.38 µg·h/mL, respectively). There was also a significantly prolonged mean time to peak plasma concentration (Tmax) after the 4th dose of oral paracetamol (2.84 h) compared to the 1st dose (1.48 h). However, pharmacokinetic parameters of paracetamol were not impacted when intravenous paracetamol was co-administered with morphine. Conclusions Morphine co-administration significantly impacted the pharmacokinetics of oral but not intravenous paracetamol. The abrupt release of accumulated paracetamol at the end of morphine-mediated gastrointestinal inhibition following oral but not intravenous administration of paracetamol suggests that intravenous paracetamol provides a better option for the management of postoperative pain

Tramadol/paracetamol fixed-dose combination in the treatment of moderate to severe pain

Pain is the most common reason patients seek medical attention and pain relief has been put forward as an ethical obligation of clinicians and a fundamental human right. However, pain management is challenging because the pathophysiology of pain is complex and not completely understood. Widely used analgesics such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and paracetamol (acetaminophen) have been associated with adverse events. Adverse event rates are of concern, especially in long-term treatment or at high doses. Paracetamol and NSAIDs are available by prescription, over the counter, and in combination preparations. Patients may be unaware of the risk associated with high dosages or long-term use of paracetamol and NSAIDs. Clinicians should encourage patients to disclose all medications they take in a "do ask, do tell" approach that includes patient education about the risks and benefits of common pain relievers. The ideal pain reliever would have few risks and enhanced analgesic efficacy. Fixed-dose combination analgesics with two or more agents may offer additive or synergistic benefits to treat the multiple mechanisms of pain. Therefore, pain may be effectively treated while toxicity is reduced due to lower doses. One recent fixed-dose combination analgesic product combines tramadol, a centrally acting weak opioid analgesic, with low-dose paracetamol. Evidence-based guidelines recognize the potential value of combination analgesics in specific situations. The current guideline-based paradigm for pain treatment recommends NSAIDs for ongoing use with analgesics such as opioids to manage flares. However, the treatment model should evolve how to use low-dose combination products to manage pain with occasional use of NSAIDs for flares to avoid long-term and high-dose treatment with these analgesics. A next step in pain management guidelines should be targeted therapy when possible, or low-dose combination therapy or both, to achieve maximal efficacy with minimal toxicit

Planarians in pharmacology: parthenolide is a specific behavioral antagonist of cocaine in the planarian Girardia tigrina

Planarians are traditional animal models in developmental and regeneration biology. Recently, these organisms are arising as vertebrate-relevant animal models in neuropharmacology. Using an adaptation of published behavioral protocols, we have described the alleviation of cocaine-induced planarian seizure-like movements (pSLM) by a naturally-occurring sesquiterpene lactone, parthenolide. Interestingly, parthenolide does not prevent the expression of pSLM induced by amphetamines; in vertebrates, amphetamines interact with the same protein target as cocaine. Parthenolide is also unable to prevent pSLM elicited by the cholinergic compounds nicotine and cytisine or by the glutamatergic agents L- or D- glutamic acid or NMDA. Thus, we conclude that parthenolide is a specific anti-cocaine agent in this experimental organism

Neuronal Effects of Listening to Entrainment Music Versus Preferred Music in Patients With Chronic Cancer Pain as Measured via EEG and LORETA Imaging

Previous studies examining EEG and LORETA in patients with chronic pain discovered an overactivation of high theta (6–9 Hz) and low beta (12–16 Hz) power in central regions. MEG studies with healthy subjects correlating evoked nociception ratings and source localization described delta and gamma changes according to two music interventions. Using similar music conditions with chronic pain patients, we examined EEG in response to two different music interventions for pain. To study this process in-depth we conducted a mixed-methods case study approach, based on three clinical cases. Effectiveness of personalized music therapy improvisations (entrainment music – EM) versus preferred music on chronic pain was examined with 16 participants. Three patients were randomly selected for follow-up EEG sessions three months post-intervention, where they listened to recordings of the music from the interventions provided during the research. To test the difference of EM versus preferred music, recordings were presented in a block design: silence, their own composed EM (depicting both “pain” and “healing”), preferred (commercially available) music, and a non-participant’s EM as a control. Participants rated their pain before and after the EEG on a 1–10 scale. We conducted a detailed single case analysis to compare all conditions, as well as a group comparison of entrainment-healing condition versus preferred music condition. Power spectrum and according LORETA distributions focused on expected changes in delta, theta, beta, and gamma frequencies, particularly in sensory-motor and central regions. Intentional moment-by-moment attention on the sounds/music rather than on pain and decreased awareness of pain was experienced from one participant. Corresponding EEG analysis showed accompanying power changes in sensory-motor regions and LORETA projection pointed to insula-related changes during entrainment-pain music. LORETA also indicated involvement of visual-spatial, motor, and language/music improvisation processing in response to his personalized EM which may reflect active recollection of creating the EM. Group-wide analysis showed common brain responses to personalized entrainment-healing music in theta and low beta range in right pre- and post-central gyrus. We observed somatosensory changes consistent with processing pain during entrainment-healing music that were not seen during preferred music. These results may depict top–down neural processes associated with active coping for pain

Approaches to forecasting damage by invasive forest insects and pathogens : a cross-assessment

Non-native insects and pathogens pose major threats to forest ecosystems worldwide, greatly diminishing the ecosystem services trees provide. Given the high global diversity of arthropod and microbial species, their often unknown biological features or even identities, and their ease of accidental transport, there is an urgent need to better forecast the most likely species to cause damage. Several risk assessment approaches have been proposed or implemented to guide preventative measures. However, the underlying assumptions of each approach have rarely been explicitly identified or critically evaluated. We propose that evaluating the implicit assumptions, optimal usages, and advantages and limitations of each approach could help improve their combined utility. We consider four general categories: using prior pest status in native and previously invaded regions; evaluating statistical patterns of traits and gene sequences associated with a high impact; sentinel and other plantings to expose trees to insects and pathogens in native, nonnative, or experimental settings; and laboratory assays using detached plant parts or seedlings under controlled conditions. We evaluate how and under what conditions the assumptions of each approach are best met and propose methods for integrating multiple approaches to improve our forecasting ability and prevent losses from invasive pests.The University of Wisconsin–Madison’s College of Agricultural and Life Sciences, Graduate School; Vilas-Sorenson Professorship; OP RDE; the HOMED project which received funding from the European Union's Horizon 2020 research and innovation program; the Department of Science and Technolog; the National Research Foundation (NRF) Center of Excellence in Plant Health Biotechnology and the University of Pretoria.https://academic.oup.com/bioscienceForestry and Agricultural Biotechnology Institute (FABI)SDG-15:Life on lan

Opioidy i postępowanie w ciężkim bólu przewlekłym u osób starszych: konsensus międzynarodowego panelu ekspertów, ze szczególnym uwzględnieniem sześciu najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej opioidów z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (buprenorfina, fentanyl, hydromorfon, metadon, morfina, oksykodon)

1. Zastosowanie opioidów w bólu nowotworowym. Kryteria wyboru analgetyków w leczeniu bólu u osób starszych obejmują głównie: ogólną skuteczność, ogólny profil działań niepożądanych, początek działania, interakcje lekowe, potencjał uzależniający i kwestie praktyczne, takie jak koszt i dostępność leku, podobnie jak natężenie i rodzaj bólu (nocyceptywny, ostry/przewlekły, itd.). Gradacja ważności kryterium wyboru w procesie podejmowania decyzji może ulec zmianie w dowolnym momencie. W postanowieniach prezentowanego konsensusu uwzględniono piśmiennictwo zawierające dane oparte na faktach (nie zawarto rozszerzonych danych i nie omówiono opioidów o przedłużonym czasie uwalniania stosowanych w bólu przewlekłym). Istnieją różne czynniki decydujące o wyborze przepisywanego leku, obejmujące jego dostępność i koszt, które mogą w pewnym momencie stanowić najważniejszy czynnik decydujący. Przezskórny preparat buprenorfiny jest dostępny, z wyjątkiem Francji, w większości krajów Europy, a szczególnie w tych, gdzie stosowanie opioidów jest powszechne. Dostępność podjęzykowego preparatu buprenorfiny w Europie jest ograniczona do kilku krajów, w tym Niemiec i Belgii. W Stanach Zjednoczonych przeprowadza się obecnie badania nad plastrem opioidowym, a ponieważ istnieją ograniczenia dotyczące dystrybucji preparatu podjęzykowego, jego zastosowanie nie jest rozpowszechnione. Obecnie staje się oczywiste, że piramida wieku uległa odwróceniu. Na całym świecie jest starsza populacja, która w przyszłości będzie wymagała opieki. Tę starszą populację charakteryzują takie oczekiwania od życia, że emeryt nie będzie już osobą, która ogranicza swoją aktywność wynikającą ze stylu życia. Sześćdziesięcioletni i 70-letni przedstawiciele pokolenia baby-boomers (pokolenie, które wyrosło w latach 60. XX w. w okresie wyżu demograficznego i zdołało uzyskać sukces materialny - przyp. tłum.) stali się baby-zoomers (ang. zoom - „skoczyć”, przemieścić się bardzo szybko) i chcą prowadzić życie czynne i aktywne. Są gotowi dokonywać wyborów terapeutycznych ze świadomością, że mogą doświadczać bólu, pod warunkiem polepszenia jakości życia oraz funkcjonowania. Dlatego w przypadku leczenia bólu u osób starszych należy uwzględnić dolegliwości towarzyszące, w tym ból nowotworowy i nienowotworowy, chorobę zwyrodnieniową stawów, reumatoidalne zapalenie stawów i neuralgię popółpaścową oraz stopień samodzielności pacjenta. Opioidy z III stopnia drabiny analgetycznej według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO, World Health Organization) są podstawą leczenia bólu u pacjentów z chorobą nowotworową, a morfina jest lekiem najczęściej stosowanym od wielu lat. Ogólnie rzecz biorąc, mimo że wiele badań obejmowało mało liczne grupy chorych, istnieją dane o wysokim poziomie wiarygodności (Ib lub IIb), które potwierdzają skuteczne działanie opoidów w chorobach nowotworowych. Na podstawie tych badań wszystkie opioidy uważa się za skuteczne w leczeniu bólu nowotworowego (chociaż składowe bólu nowotworowego są niewrażliwe lub tylko częściowo wrażliwe na opioidy), ale nie ma dobrze zaprojektowanych, ukierunkowanych badań przeprowadzonych w grupie starszych osób chorych na nowotwory. Spośród dwóch dostępnych leków podawanych przezskórnie - fentanylu i buprenorfiny - preparatem częściej badanym jest fentanyl, ale na podstawie opublikowanych danych oba wydają się skuteczne, charakteryzując się niską toksycznością i dobrym profilem tolerancji, szczególnie przy zastosowaniu małych dawek. 2. Zastosowanie opioidów w bólu nienowotworowym. Istnieje coraz więcej danych wskazujących na skuteczność leczenia opioidami bólu nienowotworowego (dane dotyczące leczenia - głównie poziom Ib lub IIb), ale konieczny jest indywidualny dobór dawki i rozważenie odpowiednich profili tolerancji. W tym przypadku również nie przeprowadzono żadnych specyficznych badań wśród osób starszych, ale można założyć, że opioidy okazały się skuteczne w leczeniu bólu nienowotworowego, który często jest objawem chorób typowych dla starszej populacji. Gdy jest niejasne, które leki i które schematy leczenia są lepsze w zakresie utrzymywania skuteczności analgetycznej, powinno się wybrać odpowiedni lek, biorąc pod uwagę kwestie bezpieczeństwa i tolerancji. Medycyna oparta na faktach (EBM, evidence-based medicine), którą włączono do najlepszych wytycznych praktyki klinicznej, powinna być podstawą procesu podejmowania decyzji dotyczących opieki nad chorym; choć w praktyce medycyna jest sztuką, którą realizuje się wtedy, gdy indywidualizuje się opiekę nad pacjentem. Pozwala to na uzyskanie równowagi między EBM a doświadczeniem płynącym z pojedynczych przypadków. Podczas wprowadzania wytycznych do praktyki klinicznej wartość mają zarówno zalecenia oparte na faktach, jak i opinie ekspertów. 3. Zastosowanie opioidów w bólu neuropatycznym. W przeszłości rola opiodów w leczeniu bólu neuropatycznego była przedmiotem dyskusji, ale obecnie coraz szerzej akceptuje się ich zastosowanie. W bólu neuropatycznym często są jednak wymagane większe dawki opioidów niż w bólu nocyceptywnym. Większość danych dotyczących leczenia ma poziom II lub III i sugeruje, że wcześniejsze dołączenie opioidów może być korzystne. Buprenorfina wykazuje wyjątkowo korzystne działanie w łagodzeniu objawów bólu neuropatycznego, co uważa się za wynik jej specyficznego profilu farmakologicznego. 4. Zastosowanie opioidów u starszych pacjentów z upośledzoną funkcją wątroby i nerek. U osób starszych często występuje upośledzenie funkcji narządów wydalniczych, a szczególnie nerek. U pacjentów starszych oraz z niewydolnością nerek w przypadku stosowania wszystkich opioidów (poza buprenorfiną) okres półtrwania aktywnej postaci leku oraz jego metabolitów jest wydłużony. Dlatego zaleca się, aby - z wyjątkiem buprenorfiny - zmniejszać dawki, wydłużać czas między dawkami i monitorować klirens kreatyniny. W związku z tym buprenorfina wydaje się lekiem z wyboru w przypadku leczenia opioidami u osób starszych. 5. Opioidy i depresja oddechowa. Depresja oddechowa jest istotnym zagrożeniem terapii opioidami u pacjentów z towarzyszącą chorobą płuc lub przyjmujących równocześnie leki działające na ośrodkowy układ nerwowy (CNS, central nervous system) związane z hipowentylacją. Nie wszystkie opioidy charakteryzują się takim samym depresyjnym wpływem na układ oddechowy. Buprenorfina jest jedynym opioidem wykazującym efekt pułapowy w przypadku depresji oddechowej podczas stosowania bez towarzyszących innych leków wpływających depresyjnie na CNS. W trakcie leczenia chorych obciążonych ryzykiem wystąpienia problemów oddechowych powinno się brać pod uwagę różne cechy opioidów w zakresie działania na układ oddechowy, dlatego należy zachować ostrożność przy dawkowaniu tych leków. 6. Opioidy i immunosupresja. Wiek wiąże się ze stopniowym pogorszeniem sprawności układu immunologicznego - immunostarzeniem, które powoduje zwiększoną zachorowalność i umieralność na choroby zakaźne, choroby autoimmunologiczne i nowotwory oraz obniżoną skuteczność immunoterapii, takiej jak szczepienia. Nie poznano do końca istotności klinicznej immunosupresyjnego wpływu opioidów u osób starszych, choć także sam ból może powodować immunosupresję. Stosując w tym przypadku opioidy, można osiągnąć odpowiedni efekt przeciwbólowy bez znaczących działań niepożądanych. U osób starszych powinno się jednak stosować opioidy o minimalnym działaniu immunosupresyjnym. Immunosupresyjne działanie większości tych leków jest słabo opisane i stanowi to jedną z trudności przy ocenianiu rzeczywistego zakresu działania opioidów, ale istnieją przesłanki przemawiające za tym, że większe dawki opioidów korelują z silniejszym działaniem immunosupresyjnym. Biorąc pod uwagę wszystkie dostępne, choć bardzo ograniczone, dane z prac przedklinicznych czy klinicznych, można zalecać stosowanie buprenorfiny, nie należy natomiast zalecać morfiny czy fentanylu. 7. Profile bezpieczeństwa i tolerancji opioidów. Profil działań niepożądanych poszczególnych opioidów jest różny. Ponieważ konsekwencje działań niepożądanych u osób starszych mogą być poważne, należy stosować środki o dobrym profilu tolerancji (szczególnie w odniesieniu do działania na CNS i układ pokarmowy ) i takie, które są możliwie najbezpieczniejsze w przypadku przedawkowania, zwłaszcza w zakresie wpływu na układ oddechowy. Stopniowe ustalanie dawki pozwala na zmniejszenie częstości typowych działań niepożądanych pojawiających się na początku leczenia, takich jak nudności i wymioty. Stosowanie postaci leków o przedłużonym uwalnianiu, obejmujące preparaty przezskórne, powoduje poprawę stopnia przestrzegania zaleceń