Mouse Genome-Wide Association and Systems Genetics Identify Asxl2 As a Regulator of Bone Mineral Density and Osteoclastogenesis

Significant advances have been made in the discovery of genes affecting bone mineral density (BMD); however, our understanding of its genetic basis remains incomplete. In the current study, genome-wide association (GWA) and co-expression network analysis were used in the recently described Hybrid Mouse Diversity Panel (HMDP) to identify and functionally characterize novel BMD genes. In the HMDP, a GWA of total body, spinal, and femoral BMD revealed four significant associations (−log10P>5.39) affecting at least one BMD trait on chromosomes (Chrs.) 7, 11, 12, and 17. The associations implicated a total of 163 genes with each association harboring between 14 and 112 genes. This list was reduced to 26 functional candidates by identifying those genes that were regulated by local eQTL in bone or harbored potentially functional non-synonymous (NS) SNPs. This analysis revealed that the most significant BMD SNP on Chr. 12 was a NS SNP in the additional sex combs like-2 (Asxl2) gene that was predicted to be functional. The involvement of Asxl2 in the regulation of bone mass was confirmed by the observation that Asxl2 knockout mice had reduced BMD. To begin to unravel the mechanism through which Asxl2 influenced BMD, a gene co-expression network was created using cortical bone gene expression microarray data from the HMDP strains. Asxl2 was identified as a member of a co-expression module enriched for genes involved in the differentiation of myeloid cells. In bone, osteoclasts are bone-resorbing cells of myeloid origin, suggesting that Asxl2 may play a role in osteoclast differentiation. In agreement, the knockdown of Asxl2 in bone marrow macrophages impaired their ability to form osteoclasts. This study identifies a new regulator of BMD and osteoclastogenesis and highlights the power of GWA and systems genetics in the mouse for dissecting complex genetic traits

Comparação da leitura de escolares com gagueira em duas condições de escuta: habitual e atrasada

RESUMO Objetivo: comparar os efeitos imediatos do atraso na retroalimentação auditiva na tarefa de leitura oral em escolares com gagueira do desenvolvimento persistente. Métodos: estudo aprovado pelo Comitê de Ética da Instituição (n°0714/2013). Participaram 16 escolares, com idade de 8 a 17 anos, sendo 11 do gênero masculino e 5 do feminino, separados em dois Grupos Experimentais (GE1 e GE2) de 8 participantes cada; o GE1 composto de participantes com gagueira moderada e o GE2 com gagueira grave ou muito grave. Os procedimentos utilizados foram: avaliação audiológica, avaliação da fluência na fala espontânea e avaliação da fluência na leitura oral em duas condições de escuta: com Retroalimentação Auditiva Habitual - RAH e atrasada - RAA. O software Fono Tools junto com o Adaptador Andrea PureAudio USB-AS e microfone auricular Karsect HT-2 foram utilizados para provocar o efeito da RAA e gravar a fala. Resultados: o efeito da retroalimentação auditiva atrasada ocasionou redução das disfluências típicas da gagueira em ambos os grupos, porém a frequência de outras disfluências aumentou no grupo de gagueira moderada e diminuiu no grupo com gagueira grave/muito grave e, desta forma, o total de disfluências apresentou uma diminuição mais significativa no GE2. A diferença foi estatisticamente significante apenas na comparação intergrupos das disfluências típicas da gagueira, na situação de retroalimentação auditiva habitual. Conclusões: o atraso na retroalimentação auditiva não ocasionou efeitos significantes na leitura em ambos os grupos, entretanto há uma tendência do efeito ser considerado positivo para o grupo com gagueira grave/muito grave