A TTRAP adaptor molekula szerepének vizsgálata a TGF-beta ligand család szignalizációs mechanizmusában = Role of the TTRAP adaptor molecule in the signaling mechanisms of TGF-beta family ligands

A TGF-β fehérje egy esszenciális növekedési faktor, amely fontos szabályzó szerepet tölt be a sejtek életének szinte minden mozzanatában. Mindezek mellett kiemelkedő szereppel bír a daganatos betegségek elleni védelemben is, gátolva a szervezetben a sejtek kontrollálatlan burjánzását. Tumor fejlődés során a TGF-β jelátviteli útvonal komponenseiben mutációk és epigenetikai változások halmozódnak fel, amelyek nem csak a citokin sejtosztódást gátló hatásaival szembeni rezisztencia kialakulását eredményezik, hanem gyakran paradox módon azt a tumorok progresszióját elősegítő tényezővé változtatják. Kutatásaink során ennek a fontos biológiai jelenségnek a jobb megértését tűztük célul. Figyelmüket döntően egy új adaptor fehérjére, TTRAP-re összpontosítottuk. Megállapítottuk, hogy TTRAP fontos szerepet tölt be mind a Smad függő mind a Smad független TGF-β jelátviteli folyamatokban. Kifejlesztettünk egy egér emlő epiteliáls sejtvonalon (NMuMG) alapuló modell rendszert amelynek felhasználásával bizonyítottuk, hogy a molekula fontos komponense a TGF-β indukálta programozott sejthalál (apoptózis) folyamatának. Kutatásaink a rákellenes szerek egy olyan új osztályának a kifejlesztéséhez teremthetik meg az alapot, amelyek specifikusan gátolják TGF-β tumor fejlődést elősegítő hatásait előrehaladott rák betegségekben. | TGF-β is a pleiotropic cytokine that regulates mammalian development, differentiation, and homeostasis. It is also a potent anticancer agent that prohibits the uncontrolled proliferation of epithelial, endothelial, and hematopoietic cells. Aberrations in the TGF-β pathway bring about resistance to TGF-β-mediated growth arrest and thus give rise to human malignances. Paradoxically, these genetic and epigenetic aberrations also conspire to convert TGF-β from a suppressor of tumor formation to a promoter of their growth, survival and metastasis. Our main objective was to better understand the mechanisms that underlie the ability of TGF-β to mediate tumor suppression in normal cells, and conversely, to facilitate cancer progression in malignant cells. We focused our attention on elucidating the role of the TTRAP adaptor molecule in TGF-β signaling. We have shown that TTRAP is an important component of both Smad-dependent and Smad-independent branches of TGF-β signaling. In addition, we have developed a murine mammary epithelial cell line (NMuMG) based model system for studying TTRAP's role in various TGF-β dependent biological responses. Using this model, we have demonstrated that TTRAP is a critical component of TGF-β induced apoptosis. In summary, our results may open up new avenues for developing drugs capable of selectively negating TGF-β's pro-oncogenic effects in late stage malignances

KRITIKUS ÁLLAPOTOKKAL ÖSSZEFÜGGÔ NEUROMUSCULARIS ZAVAROK – FIGYELJÜNK RÁ!

A szepszishez és egyéb súlyos, kritikus állapotokhoz társuló neuromuscularis tünetek nem ritka és újonnan felismert jelenségek, ennek ellenére a mindennapos klinikai gyakorlatban kevés jelentőséget tulajdonítanak nekik. A kritikus állapothoz társuló polyneuropathia (CIP) és myopathia (CIM) a szeptikus betegek közel felét érinti. Ezeket a betegeket nehezebb leszoktatni a lélegeztetőgépről, ezáltal megnyúlik az intenzív osztályos és a kórházi tartózkodásuk ideje, ami mind a beteg, mind az egészségügyi ellátórendszer szempontjából kedvezőtlen. A közlemény célja, hogy összefoglaljuk a CIP/CIM pato - fiziológiai hátterét, a diagnosztikai lehetőségeket, áttekintést nyújtsunk a preventív és terápiás lehetőségekről és felhívjuk a figyelmet ezekre a kórképekre, valamint a korán megkezdett kezelés fontosságára

Reversal of Pipecuronium-Induced Moderate Neuromuscular Block with Sugammadex in the Presence of a Sevoflurane Anesthetic: A Randomized Trial

BACKGROUND: Pipecuronium is a steroidal neuromuscular blocking agent. Sugammadex, a relaxant binding [gamma]-cyclodextrin derivative, reverses the effect of rocuronium, vecuronium, and pancuronium. We investigated whether sugammadex reverses moderate pipecuronium-induced neuromuscular blockade (NMB) and the doses required to achieve reversal. METHODS: This single-center, randomized, double-blind, 5-group parallel-arm study comprised 50 patients undergoing general anesthesia with propofol, sevoflurane, fentanyl, and pipecuronium. Neuromuscular monitoring was performed with acceleromyography (TOF-Watch SX(R)) according to international standards. When the NMB recovered spontaneously to train-of-four count 2, patients randomly received 1.0, 2.0, 3.0, or 4.0 mg/kg of sugammadex or placebo. Recovery time from sugammadex injection to normalized train-of-four (TOF) ratio 0.9 was the primary outcome variable. The recovery time from the sugammadex injection to final T1 was the secondary end point. Postoperative neuromuscular functions were also assessed. RESULTS: Each patient who received sugammadex recovered to a normalized TOF ratio of 0.9 within 5.0 minutes (95% lower confidence interval for the lowest dose 70.1%; for all doses 90.8%) and 79% of these patients reached a normalized TOF ratio 0.9 within 2.0 minutes (95% lower confidence interval for the lowest dose 26.7%; for all doses 63.7%). T1 recovered several minutes after the TOF ratio. No residual postoperative NMB was observed. CONCLUSIONS: Sugammadex adequately and rapidly reverses pipecuronium-induced moderate NMB during sevoflurane anesthesia. Once the train-of-four count has spontaneously returned to 2 responses following pipecuronium administration, a dose of 2.0 mg/kg of sugammadex is sufficient to reverse the NMB

Differential expression of tissue transglutaminase during in vivo apoptosis of thymocytes induced via distinct signalling pathways

AbstractA significant increase in the expression and activity of tissue transglutaminase (tTG), one of the effector elements of apoptosis, was observed during involution of thymus elicited by treatment with either anti-CD3 antibody or dexamethasone or by irradiation. The blood plasma concentration of ϵ(γ-glutamyl)lysine isodipeptide, the end-product of the digestion of transglutaminase cross-linked proteins, was also elevated in each of these cases. tTG was localized in cells of the cortical layer of the thymus and immunofluorescence double staining revealed that the enzyme appeared in the apoptotic cells. None of these observations could be made when apoptosis was induced by fas-receptor stimulation. The lack of tTG activity in fas-stimulated cells was accompanied with a less organized apoptotic morphology. Our data suggest that distinct signalling pathways, which induce apoptosis within the same cell type, can differentially regulate the expression of tTG, and this enzyme may be involved in structural stabilization of the apoptotic cells.© 1997 Federation of European Biochemical Societies

Chlamydia pneumoniae okozta infektív endocarditis májtranszplantációt követően

Absztrakt Az infektív endocarditis a szervtranszplantált betegek körében aluldiagnosztizált kórkép. A kórokozók spektruma különbözik az átlagpopulációt érintőtől. A szerzők az 58 éves nőbetegben atípusos kórokozó által okozott, atípusos megjelenésű infektív endocarditis eredményes kezeléséről számolnak be. A betegnél alkoholos májcirrhosis talaján kialakult májelégtelenség miatt 2000. februárban májátültetést végeztek. Egy évvel a májátültetést követően krónikus hepatitis B-vírus-fertőzést állapítottak meg, és a beteg antivirális kezelésben részesült. Kalcineurintoxicitás miatt veseelégtelenség alakult ki, ezt követően a beteg 2007 júliusában vesepótló kezelésre szorult. 2013 novemberében rövid ideig tartó afázia jelentkezett. A transoesophagealis echokardiográfia az aortabillentyűn vegetációt talált, a mágneses rezonanciás vizsgálat agyi embolisatiót mutatott ki. A laboratóriumi vizsgálatok enyhén emelkedett C-reaktív protein- és normális prokalcitoninszinteket igazoltak, vérképében leukopenia volt látható. Kezdeti antibiotikus terápiaként naponta 2 g ceftiraxont és 60 mg gentamycint iv. alkalmaztak a dialízisek után. A hemokultúravizsgálatok negatívak voltak, a szerológiai vizsgálat Chlamydia pneumoniae-fertőzést igazolt. Moxifloxacinnal kiegészített kezelést követően a neurológiai tünetei visszatértek, ezért műtétre került sor (koronarográfiát követően valvulotomia és coronariabypass-műtét). A beteg állapota a műtét után javult, a neurológiai tünetek nem ismétlődtek. Orv. Hetil., 2015, 156(22), 896–900

Donorszelekciós kritériumok vizsgálata a debreceni veseátültetési programban

Absztrakt Bevezetés: A donorszervhiány, a donorok életkorának növekedése és a társbetegségek gyakoribbá válása arra ösztönzi a transzplantálóközpontokat, hogy olyan donorvesék elfogadását is mérlegeljék, amelyeket korábban elutasítottak volna. A donorszelekciós kritériumok segíthetnek ennek eldöntésében. Célkitűzés: A különböző kritériumok hasznosságát illetően nincs egységes álláspont, ezért a szerzők megvizsgálták az expanded criteria donor, a deceased donor score és a kidney donor risk index donorszelekciós kritériumok hatását a posztoperatív vesefunkcióra és grafttúlélésre. Módszer: Ötéves intervallumban 205 donor paramétereinek és 138 veseátültetés kimenetelének retrospektív elemzését végezték el. Eredmények: Az expanded criteria donor rendszer szerint optimálisnak véleményezett donorok negyede a magas kockázatú csoportba került a deceased donor score alapján. A magas kockázatú csoportokban rosszabb volt a műtét utáni graftfunkció. A deceased donor score segítségével tovább lehetett bontani a magas kockázatú csoportot. Az így létrejött legmagasabb kockázatú csoport grafttúlélése és műtét utáni graftműködése elmaradt a többi csoportéhoz képest. Következtetések: A vizsgált pontrendszerek segíthetnek a donorpool biztonságos növelésében. Orv. Hetil., 2016, 157(24), 946–955

Survival of Myocardial Infarction Patients with Diabetes Mellitus at the Invasive Era (Results from the Városmajor Myocardial Infarction Registry)

Introduction. Due to the lifelong nature of diabetes mellitus (DM), it has been demonstrated to have significant effects on patients’ morbidity and mortality. The present study aimed to assess the effects of DM on the clinical outcome and survival in patients who underwent percutaneous coronary intervention (PCI) due to myocardial infarction (MI) and to examine the relationship of DM to the type of the MI and to left ventricular (LV) and renal functions. Methods. A total of 12,270 patients with ST-elevation MI (STEMI) or non-ST-elevation MI (NSTEMI) were revascularized at our Institution between 2005 and 2013. In this pool of patients, 4388 subjects had DM, while 7018 cases had no DM. Results. In both STEMI and NSTEMI, the 30-day and 1-year survival were worse in diabetic patients as compared to non-diabetic cases. In the patients with DM, NSTEMI showed worse prognosis within 1-year than STEMI similarly to non-diabetic subjects. Regarding survival, the presence of DM seemed to be more important than the type of MI. Regardless of the presence of DM, reduced LV function was a maleficent prognostic sign and DM significantly reduced the prognosis both in case of reduced and normal LV function. Survival is primarily affected by LV function, rather than DM. Worse renal function is associated with worse 30-day and 1-year survival in both cases with and without DM. Considering different renal functions, the presence of DM worsens both short- and long-term survival. Survival is primarily affected by renal function, rather than DM. Conclusions. The results from a high-volume PCI center confirm significant the negative prognostic impact of DM on survival in MI patients. DM is a more important prognostic factor than the type of the MI. However, survival is primarily affected by LV and renal functions, rather than DM. These results could highlight our attention on the importance of recent DM treatment with new drugs including SGLT-2 inhibitors and GLP-1 antagonists with beneficial effects on survival

Antitestmediált rejekció: kihívás a veseátültetett betegek kezelésében = Antibody-mediated rejection: challenge of the treatment in kidney transplantated patients

Absztrakt: A veseátültetés utáni hosszú távú túlélést befolyásoló tényezők egyike az antitestmediált rejekció (ABMR). A szerzők áttekintést nyújtanak az ABMR jelenleg ismert diagnosztikai és kezelési hátteréről. A Debreceni és a Pécsi Egyetem transzplantációs központjainak együttműködése alapján áttekintik a 2013 és 2017 közötti időszakban végzett veseátültetések után kialakult korai ABMR-eseteket és a releváns közleményeket. A két központban összesen 454 veseátültetés történt. ABMR-diagnózist összesen 18 esetben állítottunk fel (4%). Minden esetben perkután biopszia történt. A betegek közül 22% volt primer, 78% retranszplantált eset. Az átlagéletkor 51,2 ± 6 év volt. A veseátültetés után az ABMR diagnózisáig eltelt idő 15,4 ± 22,1 hónap volt. A C4d-pozitivitást 7 esetben sikerült igazolni, ami az összes ABMR-eset 39%-a. Összesen 16 betegnél történt szteroidbolus + intravénás immunglobulin (IVIG) + plazmaferézis (PF) kezelés, a 6 debreceni beteg közül 5 kapott ezenfelül rituximabot és 1 alemtuzumabot. 9 (47,4%) beteg él működő beültetett vesével, 4 beteg meghalt (21%), és 5 került vissza művesekezelésre graftvesztés miatt (31%). Az ABMR veszélyes szövődmény a veseátültetés után. A diagnosztikus kritériumok sokáig változtak. A gold standard a szövettan. A C4d-esetekben is lehet akcelerált ABMR. A retranszplantáción átesett fiatalabb, preformált donorspecifikus antitesttel (DSA) jelentkező betegek és azok, akik EC-donorból kapnak vesét, kockázati csoportot jelentenek. A de novo DSA megjelenése, az átlagos fluoreszcenciaintenzitás (MFI) kinetikája lehet az a pont, amely felhívja a figyelmet az akut ABMR veszélyére. A rituximab hatékonyságát megkérdőjelezik, az új gyógyszerekkel (belatacept, bortezomib vagy ekulizumab) még nincs elég tapasztalat, vagy rendkívül drágák. Saját anyagunkban a 40% feletti gyógyulási arány kiemelkedően jó eredmény. Orv Hetil. 2018; 159(46): 1913–1929. | Abstract: Antibody-mediated rejection (ABMR) is one of the factors affecting the long-term graft survival after kidney transplantation (KT). Two kidney transplant centres (University of Debrecen and University of Pécs) followed up their data of cadaveric KTs that had been performed between 2013 and 2017, and reviewed the literature. There were 454 KTs in the mentioned period, 18 cases (4%) were recognised as ABMRs. Biopsy has been performed in all cases. 22% were primary, and 78% retransplanted patients. The average age was 51.2 ± 6 years. ABMR occurred 15.4 ± 22.1 months after KT. Histology showed C4d positivity in 39% of the cases. The treatment was steroid bolus + intravenous immunoglobulin (IVIG) + plasma exchange (PE) in 16 cases, rituximab was additionally given in 5 cases. 47.4% of the patients are alive with a functioning graft, four (21%) died, and 31% of the patients had a graft loss due to ABMR. ABMR is a dangerous complication after KT. Diagnostic criteria has been unclear for years. Gold standard is the histology, however, accelerated ABMR may occur even in C4d negative cases. The exposed group includes young, retransplanted patients, having a preformed donor-specific antibody (DSA), and receiving a graft from an EC donor. The occurrence of de novo DSA and the kinetics of mean fluorescence intensity (MFI) of existing ones can be a signal for the risk of an ABMR. The effectiveness of rituximab is not proven, there is a lack of long-term controlled trials for new drugs. Our results of over 40% recovery is an extensively good result. Orv Hetil. 2018; 159(46): 1913–1929

Reversal of Vecuronium-induced Neuromuscular Blockade with Low-dose Sugammadex at Train-of-four Count of Four: A Randomized Controlled Trial.

BACKGROUND: Rocuronium-induced neuromuscular block that spontaneously recovered to a train-of-four count of four can be reversed with sugammadex 0.5 or 1.0 mg/kg. We investigated whether these doses of sugammadex can also reverse vecuronium at a similar level of block. METHODS: Sixty-five patients were randomly assigned, and 64 were analyzed in this controlled, superiority study. Participants received general anesthesia with propofol, sevoflurane, fentanyl, and vecuronium. Measurement of neuromuscular function was performed with acceleromyography (TOF-Watch-SX, Organon Teknika B.V., The Netherlands ). Once the block recovered spontaneously to four twitches in response to train-of-four stimulation, patients were randomly assigned to receive sugammadex 0.5, 1.0, or 2.0 mg/kg; neostigmine 0.05  mg/kg; or placebo. Time from study drug injection to normalized train-of-four ratio 0.9 and the incidence of incomplete reversal within 30 min were the primary outcome variables. Secondary outcome was the incidence of reparalysis (normalized train-of-four ratio less than 0.9). RESULTS: Sugammadex, in doses of 1.0 and 2.0 mg/kg, reversed a threshold train-of-four count of four to normalized train-of- four ratio of 0.9 or higher in all patients in 4.4 ± 2.3 min (mean ± SD) and 2.6 ± 1.6 min, respectively. Sugammadex 0.5  mg/kg reversed the block in 6.8 ± 4.1 min in 70% of patients (P < 0.0001 vs. 1.0 and 2.0 mg/kg), whereas neostigmine produced reversal in 11.3 ± 9.7 min in 77% of patients (P > 0.05 vs. sugammadex 0.5 mg/kg). The overall frequency of reparalysis was 18.7%, but this incidence varied from group to group. CONCLUSIONS: Sugammadex 1.0 mg/kg, unlike 0.5 mg/kg, properly reversed a threshold train-of-four count of four vecuronium-induced block but did not prevent reparalysis

Self-interaction of Tomato spotted wilt virus NSs protein enhances gene silencing suppressor activity, but is dispensable as avirulence determinant on pepper

Tomato spotted wilt virus (TSWV) has significant economic impact on horticulture worldwide. One of the five proteins encoded by TSWV genome is the multifunctional NSs protein, which is a viral suppressor of RNA silencing (VSR) besides functioning as the effector of Tsw resistance gene in resistant pepper cultivars. In this study we demonstrate the in vivo self-interaction of NSs protein using bimolecular fluorescence complementation and yeast two-hybrid assays, and propose that a highly charged alpha helix located at the second half of the protein is required for self-interaction. Furthermore, we confirmed that self-interaction is not required for its effector function on pepper. Moreover, self-interaction is dispensable for gene silencing suppressor activity, although it enhances the suppression efficiency