Ces1d deficiency protects against high-sucrose diet-induced hepatic triacylglycerol accumulation

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease. Triacylglycerol accumulation in the liver is a hallmark of NAFLD. Metabolic studies have confirmed that increased hepatic de novo lipogenesis (DNL) in humans contributes to fat accumulation in the liver and to NAFLD progression. Mice deficient in carboxylesterase (Ces)1d expression are protected from high-fat diet-induced hepatic steatosis. To investigate whether loss of Ces1d can also mitigate steatosis induced by over-activated DNL, WT and Ces1d-deficient mice were fed a lipogenic high-sucrose diet (HSD). We found that Ces1d-deficient mice were protected from HSD-induced hepatic lipid accumulation. Mechanistically, Ces1d deficiency leads to activation of AMP-activated protein kinase and inhibitory phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase. Together with our previous demonstration that Ces1d deficiency attenuated high-fat diet-induced steatosis, this study suggests that inhibition of CES1 (the human ortholog of Ces1d) might represent a novel pharmacological target for prevention and treatment of NAFLD.Fil: Lian, Jihong. University of Alberta; CanadáFil: Watts, Russell. University of Alberta; CanadáFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Beggs, Megan R.. University of Alberta; CanadáFil: Alexander, R. Todd. University of Alberta; CanadáFil: Lehner, Richard. University of Alberta; Canad

Zanthosimuline and Related Pyranoquinolines as Antifungal Agents for Postharvest Fruit Disease Control

The natural product zanthosimuline and its 18 analogues were easily prepared from simple starting materials and evaluated in vitro against postharvest fruit fungal pathogens. The panel included Penicillium digitatum, Botrytis cinerea, Monilinia fructicola, and Rhizopus stolonifer; all of them causing relevant economic losses worldwide. The minimum inhibitory concentrations and minimum fungicidal concentrations of each compound were determined, and the main structure?activity relationships were established. The biological activity observed was strongly increased by maintaining the prenyl side chain of zanthosimuline in an N-demethylated derivative. In addition, the compound that is the most active in the in vitro evaluation was tested in freshly harvested peaches exhibiting a promising brown rot control profile, comparable to the commercial agent carbendazim but demonstrating less toxicity against human liver cell lines.Fil: Di Liberto, Melina Gabriela. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Caldo, Agustín J.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Riveira, Martín Jorge. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Derita, Marcos Gabriel. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; Argentin

Chitosan-hydroxypropyl methylcellulose tioconazole films: A promising alternative dosage form for the treatment of vaginal candidiasis

Vaginal candidiasis is considered a frequent opportunistic mucosal infection and the second most common cause of vaginitis after bacterial vaginosis. In this work, different vaginal films based on chitosan, hydroxypropyl methylcellulose and blends of these polymers containing tioconazole, were developed and thoroughly characterized to improve the conventional therapeutics of vaginal candidiasis. Mechanical properties, swelling, adhesiveness, morphology, antifungal activity, hemocompatibility and cytotoxicity were evaluated. The drug solid state in the films was analyzed by thermal and X-ray diffraction analysis. Films showed homogeneous surfaces and presented similar mechanical properties and adhesiveness. Time-kill studies displayed that films were more active than both tioconazole pure drug and traditional tioconazole ovule against Candida albicans, which is probably related to the fact that tioconazole is in amorphous state inside the films. Although all formulations proved to be hemocompatible, films based only on chitosan exhibited a certain degree of cytotoxicity and therefore they should be avoided. The system based on chitosan-hydroxypropyl methylcellulose with 40% PEG 400 as plasticizer presented fast antimicrobial activity as well as the lowest swelling. Additionally, this formulation did not produce substantial hemolytic and cytotoxic effects, indicating that films based on chitosan-hydroxypropyl methylcellulose could be a promising alternative dosage form for the treatment of vaginal candidiasis.Fil: Calvo, Natalia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Svetaz, Laura Andrea. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Química Orgánica. Área Farmacognosia; ArgentinaFil: Alvarez, Vera Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ingeniería. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Lamas, Maria Celina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Leonardi, Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentin

Control of Brown Rot Produced by Monilinia fructicola in Peaches Using a Full-Spectrum Extract of Zuccagnia punctata Cav

Brown rot of stone fruit, caused by Monilinia spp., is one of the most important diseases worldwide, causing significant production losses. Currently, the standard practices for controlling this infection consist of repetitive use of synthetic fungicides. The global tendency encourages the demand for high-quality food products harmless to health and the environment, leading to a reduction in the use of these types of substances. Zuccagnia punctata (Fabaceae) is a perennial shrub extensively used for the treatment of fungal and bacterial infections in Argentinean traditional medicine. In this study, we isolated and characterized (morphologically and molecularly) a pathogenic and virulent strain of Monilinia fructicola, which is the most hostile species of the genus. Consequently, we explored the in vitro antifungal activity of the ethanolic extract of Z. punctata against this phytopathogen. The chalcones 2′,4′-dihydroxy-3′-methoxychalcone and 2′,4′-dihydroxychalcone were isolated from the extract and evaluated against M. fructicola demonstrating that they were responsible for this activity. To promote full-spectrum extract rather than pure compounds, we performed ex-vivo assays using fresh peaches inoculated with the pathogen, and then treated by immersion in an extract solution of 250 µg/mL concentration. Treatment with Z. punctata extract did not show a statistically significant difference from commercial fungicides in the control of fruit rot. In addition, Huh7 cell cytotoxicity evaluation showed that Z. punctata extract was less cytotoxic than commercial fungicides at the assayed concentrations. Based on our research, this plant extract could potentially offer a safer alternative to commercial fungicides for treating peach brown rot.Fil: Di Liberto, Melina Gabriela. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; ArgentinaFil: Stegmayer, María Inés. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral; ArgentinaFil: Fernandez, Laura Noemí. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Svetaz, Laura Andrea. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario; ArgentinaFil: Derita, Marcos Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral. Universidad Nacional del Litoral. Instituto de Ciencias Agropecuarias del Litoral; Argentin

Synthesis and characterization of a new cyclodextrin derivative with improved properties to design oral dosage forms

This work aimed to synthesize a novel β-cyclodextrin derivative, itaconyl-β-cyclodextrin to evaluate whether albendazole inclusion complexes with the new β-cyclodextrin derivative-improved albendazole dissolution efficiency and its anthelminthic activity. The new derivative was thoroughly evaluated and characterized, and an average degree of substitution of 1.4 per cyclodextrin molecule was observed. Albendazole:itaconyl-β-cyclodextrin complexes were prepared by spray drying procedures and investigated using phase solubility diagrams, dissolution efficiency, X-ray diffraction, differential scanning calorimetry, Fourier transform infrared, scanning electronic microscopy, mass spectrometry, and nuclear magnetic resonance spectroscopy. Phase solubility diagrams and mass spectrometry studies showed that the inclusion complex was formed in an equimolar ratio. Stability constant values were 602 M −1 in water, and 149 M −1 in HCl 0.1 N. Nuclear magnetic resonance experiments of the inclusion complex showed correlation signals between the aromatic and propyl protons of albendazole and the itaconyl-β-cyclodextrin inner protons. The studies indicated solid structure changes of albendazole included in itaconyl-β-cyclodextrin. The maximum drug release was reached at 15 min, and the inclusion complex solubility was 88-fold higher than that of the pure drug. The in vitro anthelmintic activity assay showed that the complex was significantly more effective than pure albendazole.Fil: García, Agustina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Priotti, Josefina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Codina, Ana Victoria. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Vasconi, María Delia. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Hinrichsen, Lucila Isabel. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Medicas. Instituto de Genetica Experimental; ArgentinaFil: Leonardi, Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Lamas, Maria Celina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; Argentin

Development and optimization of a new tioconazole vaginal mucoadhesive film using an experimental design strategy. Physicochemical and biological characterization

A new tioconazole (TCZ) mucoadhesive film, based on a biodegradable chitosan/ hydroxypropyl methylcellulose (CH/HPMC) blend, was developed for treatment of vaginal candidiasis. The formulation was optimized through an I-optimal design (minimizing the integral of the prediction variance across the factor space), where the impact of the proportion of the ingredients and processing variables on the quality of the final product was evaluated. Both, the thickness of the film and the swelling index, which affect patients’ comfort and compliance, were considered. Mechanical testing, such as load at break, elongation at break, and mucoadhesive strength were also included as dependent variables. The optimal mucoadhesive film formulation, which should be obtained at a drying temperature of 30 °C, was found to include the combination of CH and HPMC (forming polymers) at 0.25:0.75 ratio, a mixture of polyethylene glycol 400 and propylene glycol as plasticizers (0.07:0.93, 5% w/w), and TCZ loaded at 15 % w/w. The optimal preparation was subjected to exhaustive characterization studies, which revealed that the drug was entrapped in the polymeric matrix in an amorphous state and that the film exhibited a smooth and uniform surface, demonstrating excellent component compatibility. In vitro tests showed that the formulation has an excellent time to kill value (3 min) and lacks cytotoxicity, suggesting that it should be highly effective and safe.Fil: Calvo, Natalia Lorena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Química Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química Rosario; ArgentinaFil: Tejada Jacob, Guillermo Ivan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; Argentina. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: Svetaz, Laura Andrea. Universidad Nacional de Rosario; Argentina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Alvarez, Vera Alejandra. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Lamas, Maria Celina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ingeniería. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales; ArgentinaFil: Leonardi, Darío. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Mar del Plata. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales. Universidad Nacional de Mar del Plata. Facultad de Ingeniería. Instituto de Investigaciones en Ciencia y Tecnología de Materiales; Argentina. Universidad Nacional de Rosario; Argentin

First approaches for the transplantation of hepatocytes from Wistar rat preneoplastic livers into healthy recipients

Background: the shortage of donors of hepatocyte transplantation therapy led to the use of so-called marginal donors. Some donors may have a hepatic illnesses that is associated with hepatic preneoplasia with foci of altered hepatocytes (FAH). Aims: to determine whether recipients developed FAH upon transplantation with hepatocytes from a preneoplastic liver and whether FAH progresses to a preneoplastic hepatocyte- derived tumor (PHDT), up to 60 days after transplantation. Material and methods: male Wistar adult rats were used as donors and recipients. Donors underwent a 2-phase model of liver preneoplasia for hepatocyte isolation. Recipients underwent a partial two thirds hepatectomy and received 150,000 hepatocytes. Recipients were euthanized seven and 60 days after transplantation. The number of FAH per liver area, percentage of liver occupied by FAH, the hepatic enzymatic profile, the percentage of prothrombin time (PT), the proliferative index (PI) and liver morphology were analyzed. Results: recipients developed few and very isolated FAH. No statistical differences were found between hepatic enzyme activities and PT. There were no differences between the groups with regard to the number of FAH per liver area and percentage of liver occupied by FAH after 60 days. The PI decreased on day 60 compared to day seven. No morphological alterations were found. Conclusions: recipients developed few FAH that did not increase in number or size, nor did they progress to PHDT and had normal plasma biochemical features and liver morphology up to 60 days post-transplant. Additional studies are needed to determine whether FAH development constitutes a risk for recipients while waiting for whole organ transplant.Fil: Vera, Marina Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Biancardi, Maria Eugenia. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Bottai, Hebe María. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Lugano, Maria Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Pisani, Gerardo Bruno. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; ArgentinaFil: Quintana, Alejandra Beatriz. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas; Argentin

Vitamin K2 supplementation blocks the beneficial effects of IFN-α-2b administered in the early stages of liver cancer development in rats

Objective: Vitamin K2, which is present in dairy products and has been recommended as a micronutrient supplement in humans, contains anticancer properties. Interferon (IFN)-α-2b administered during development of hepatic preneoplasia decreased both number and volume percentage of altered hepatic foci (AHF) by increasing apoptosis in the foci. The aim of this study was to evaluate the effects of IFN-α-2b treatment supplemented with vitamin K2 in the early stages of liver cancer development in rats. Methods: Adult male Wistar rats were subjected to a two-phase model of hepatocarcinogenesis (initiated-promoted [IP] group). Animals were divided into four groups: untreated (IP), IP treated with IFN-α-2b (6.5 × 105 U/kg), IP treated with vitamin K2 (10 mg/kg), and IP treated with both compounds. Results: The study results demonstrated that vitamin K2 blocked IFN-α-2b–induced reduction in size and volume of the altered hepatic foci and inhibited IFN-α-2b–induced apoptosis. Its inhibition of IFN-α-2b–induced apoptosis was mediated by increased levels of total hepatic Bcl-2 in rat preneoplastic livers. Conclusion: These findings demonstrate that supportive vitamin supplements or therapies are not always safe because they could put the life of patients treated with IFN-α-2b at risk.Fil: Vera, Marina Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Lorenzetti, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Lucci, Alvaro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Comanzo, Carla Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Ceballos Mancini, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Pisani, Gerardo Bruno. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Alvarez, María de Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Carrillo, Maria Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; Argentin

Sirtuin 1 and 2 inhibitors enhance the inhibitory effect of sorafenib in hepatocellular carcinoma cells

Multidrug resistance (MDR) counteracts the efficiency of sorafenib, an important first-line therapy for hepatocellular carcinoma (HCC). Sirtuins (SIRTs) 1 and 2 are associated with tumor progression and MDR. We treated 2D and 3D cultures (which mimic the features of in vivo tumors) from HCC cells with sorafenib alone or in the presence of SIRTs 1 and 2 inhibitors (cambinol or EX-527; combined treatments). Cultures subjected to combined treatments showed a greater fall in cellular viability, proliferation (PCNA, cyclin D1 and Ki-67 expression and cell cycle analysis), migration and invasion when compared with cultures treated only with sorafenib. Similarly, combined treatments produced more apoptosis (annexin V/PI, caspase-3/7 activity) than sorafenib alone. Since cell cycle dysregulation and apoptotic blockage are reported mechanisms of MDR, the modulation found in PCNA, cyclin D1, Ki-67 and caspase-3/7 proteins by cambinol and EX-527 are probably playing a role in enhancing the sensitivity of HCC cell lines to sorafenib. EX-527 reduced MRP3 and BCRP expression in sorafenib-treated HCC cells. Since ABC transporters contribute to MDR, MRP3 and BCRP could be also influencing in the response of HCC cells to sorafenib. Overall, 2D and 3D cultures behave similarly except that 3D cultures were less sensitive to treatments, reinforcing the clinical relevance of the current study. Findings presented in this manuscript support a potential application for SIRTs 1 and 2 inhibitors since we demonstrated that these compounds enhance the inhibitory effect of sorafenib upon treatment of hepatocellular carcinoma cells lines.Fil: Ceballos Mancini, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Angel, Antonella. Universidad Nacional de Rosario; ArgentinaFil: Delprato, Carla Beatriz. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Livore, Veronica Ines. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Ferretti, Anabela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Lucci, Alvaro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Comanzo, Carla Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Alvarez, María de Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Mottino, Aldo Domingo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Carrillo, Maria Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentin

Participation of 5-lipoxygenase and LTB4 in liver regeneration after partial hepatectomy

Regeneration is the unmatched liver ability for recovering its functional mass after tissue lost. Leukotrienes (LT) are a family of eicosanoids with the capacity of signaling to promote proliferation. We analyzed the impact of blocking LT synthesis during liver regeneration after partial hepatectomy (PH). Male Wistar rats were subjected to two-third PH and treated with zileuton, a specific inhibitor of 5-lipoxygenase (5-LOX). Our first find was a significant increment of intrahepatic LTB4 during the first hour after PH together with an increase in 5-LOX expression. Zileuton reduced hepatic LTB4 levels at the moment of hepatectomy and also inhibited the increase in hepatic LTB4. This inhibition produced a delay in liver proliferation as seen by decreased PCNA and cyclin D1 nuclear expression 24 h post-PH. Results also showed that hepatic LTB4 diminution by zileuton was associated with a decrease in NF-ĸB activity. Additionally, decreased hepatic LTB4 levels by zileuton affected the recruitment of neutrophils and macrophages. Non-parenchymal cells (NPCs) from zileuton-treated PH-rats displayed higher apoptosis than NPCs from PH control rats. In conclusion, the present work provides evidences that 5-LOX activation and its product LTB4 are involved in the initial signaling events for liver regeneration after PH and the pharmacological inhibition of this enzyme can delay the initial time course of the phenomenon.Fil: Lorenzetti, Florencia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Vera, Marina Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Ceballos Mancini, María Paula. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Ronco, Maria Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Pisani, Gerardo Bruno. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Monti, Juan Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Lucci, Alvaro. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Comanzo, Carla Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; ArgentinaFil: Tordjmann, Thierry. Université Paris-Saclay; Francia. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale; FranciaFil: Carrillo, María Cristina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; ArgentinaFil: Quiroga, Ariel Dario. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; Argentina. Universidad Abierta Interamericana. Facultad de Medicina. Centro de Altos Estudios en Ciencias de la Salud; ArgentinaFil: Alvarez, María de Luján. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Fisiología Experimental. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Fisiología Experimental; Argentina. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Departamento de Ciencias Fisiológicas. Área Morfología; Argentina. Universidad Abierta Interamericana. Facultad de Medicina. Centro de Altos Estudios en Ciencias de la Salud; Argentin